6月10日，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會（PCNS）就禮來的Donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病（AD）的生物制品許可申請（BLA）召開的會議結(jié)果出爐。委員會以11:0的票數(shù)一致贊同Donanemab的有效性，且一致認(rèn)為其獲益大于風(fēng)險，并認(rèn)可試驗數(shù)據(jù)顯示的Donanemab對早期記憶喪失的患者有效。
穿過荊棘，Donanemab迎來勝利曙光
Donanemab是禮來研發(fā)的一款新一代Aβ單抗，可與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結(jié)合，從而促進(jìn)患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。
此次PCNS的討論，主要基于禮來 III 期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的結(jié)論。這是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，旨在評估Donanemab在早期癥狀性AD患者中的有效性和安全性。
結(jié)果顯示，在主要分析人群（低/中tau蛋白水平，n=1182，tau蛋白即AD進(jìn)展的生物標(biāo)志物）中，Donanemab組患者的iADRS評分(評估患者的認(rèn)知能力和生活自理能力)和CDR-SB評分（臨床癡呆評定量表，評估患者的認(rèn)知能力）的下降速度分別減緩了35%和36%；并且近一半受試者（47%）在1年內(nèi)沒有疾病進(jìn)展（定義為CDR-SB評分沒有下降），而安慰劑組這一比例為29%。
在總體人群（n=1736）中，與安慰劑組相比，Donanemab組患者的iADRS評分和CDR-SB評分的下降速度分別減緩了22%和29%。
安全性方面，Ddonanemab組有24%患者出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常-水腫（ARIA-E），6%患者出現(xiàn)有癥狀的ARIA-E；Donanemab組有31.4%患者出現(xiàn)腦微出血和淺表鐵質(zhì)沉積（ARIA-H），安慰劑組為13.6%。
值得一提的是，無論ARIA-E和ARIA-H有無臨床癥狀，均有致命風(fēng)險。因此，對于ARIA高危人群，比如具有APOE4遺傳標(biāo)記的人，禮來建議進(jìn)行更密切的監(jiān)測。但是對于一般的AD患者來說，委員會認(rèn)為，donanemab治療的益處大于風(fēng)險。
一致性的投票結(jié)果，增加了donanemab獲批上市的可能性。FDA通常在咨詢委員會召開后1-2個月做出監(jiān)管決定，如果獲得批準(zhǔn)，donanemab將成為美國市場上第二種治療AD的藥物（第一種為渤健/衛(wèi)材的Leqembi）。
值得一提的是，donanemab一路走來十分坎坷。2021年10月，禮來曾基于II 期臨床試驗 TRAILBLAZER-ALZ的結(jié)果，向FDA遞交donanemab用于早期阿爾茨海默病加速批準(zhǔn)的上市申請，該試驗評估了donanemab 在早期癥狀性AD患者中的安全性、耐受性和有效性。不過2023 年 1 月，F(xiàn)DA 以患者數(shù)量不足的原因，發(fā)出了CRL。FDA稱提交臨床試驗中提供的至少 12 個月藥物暴露數(shù)據(jù)的患者數(shù)量有限，要求禮來公司提供至少100名接受了至少 12 個月的持續(xù)donanemab治療的患者的數(shù)據(jù)。
在禮來完成了III 期臨床試驗 TRAILBLAZER-ALZ 2后，于2023年5月再次遞交上市申請，F(xiàn)DA原計劃在今年第一季度對該上市申請做出決定，然而由于需要深入討論 donanemab的幾個核心問題，F(xiàn)DA決定召開專門委員會會議。
此次一致性投票結(jié)果，是donanemab取得的又一大重磅進(jìn)展，意味著donanemab 在將來的上市審批或許會有較好的前景，F(xiàn)DA 將于今年晚些時候做出決定。
Donanemab柳暗花明背后，Aβ蛋白假說遭質(zhì)疑
AD作為一種難治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，已是目前照護(hù)成本最高昂、負(fù)擔(dān)最重的疾病之一。由于AD致病機(jī)理復(fù)雜，多年來，這一領(lǐng)域藥物研發(fā)折戟者眾多。如輝瑞的Bapineuzumab、Mitsubishi Tanabe Pharma的Encenicline、TauRx的TRx0237、默沙東的Verubecestat等產(chǎn)品均折戟于此。
直到2021年，渤健的Aducanumab被FDA加速批準(zhǔn)上市，但后因有效性及安全性相關(guān)問題商業(yè)化失敗。2023年1月，渤健/衛(wèi)材的Lecanemab（侖卡奈單抗，商品名：Leqembi）獲FDA加速批準(zhǔn)上市，打破了AD領(lǐng)域長達(dá)十幾年的沉寂。
未來，若Donanemab順利獲得批準(zhǔn)，其將與Lecanemab形成直接的市場競爭態(tài)勢。值得一提的是，兩款產(chǎn)品均屬于Aβ（β-淀粉樣蛋白）假說流派，這是目前AD領(lǐng)域的主流理論，其認(rèn)為AD的形成過程為：淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)酶異常切割形成Aβ，Aβ過量產(chǎn)生或清除不足，則聚集形成寡聚體，寡聚體進(jìn)一步發(fā)展為原纖維，最終形成淀粉樣斑塊，該斑塊具有一定毒性，影響神經(jīng)細(xì)胞正常功能，最終致使AD形成。
Aβ假說雖是AD領(lǐng)域的主流理論，但也一直遭受質(zhì)疑。就在6月5日，Science 發(fā)布重磅新聞：阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域的奠基性研究涉嫌圖像造假。這一調(diào)查經(jīng)歷兩年后，論文通訊作者終于承認(rèn)論文圖像涉嫌造假，并同意撤稿，目前該研究已被引用近 2500 次，是目前撤稿前被引用最高的論文，可以說這篇奠基性論文將大部分AD的研究引向這一方向。
具體來說，論文中介紹了一種可以溶解在體液中的 Aβ 亞型：Aβ*56，與其他寡聚物相比，Aβ*56的分子量相對較大。研究人員分離了Aβ*56并將其注射到健康小鼠體內(nèi)，之后，健康小鼠回憶簡單、以前學(xué)過的信息的能力急劇下降。
這一發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)界沸騰不已，這是首次將Aβ蛋白中的某項物質(zhì)直接與AD聯(lián)系起來。然而不少業(yè)界大咖在嘗試在人體中尋找Aβ*56時，大都失敗了。反復(fù)的失敗，讓科學(xué)家開始質(zhì)疑這篇論文的真實性。2022年7月，science雜志發(fā)表了一篇調(diào)查報告，直指 該研究涉嫌造假。報告提及，研究者在論文中發(fā)現(xiàn)了明顯被修改或重復(fù)的圖像。
然而直到今年，該研究通訊作者才承認(rèn)論文圖片造假事實。多年來，它究竟影響了多少人相信和投入 β 淀粉樣蛋白斑塊研究，不得而知。
不過也有人指出，Aβ*56只是Aβ蛋白中的一種，不能因Aβ*56研究造假而全盤否定Aβ假說。而且兩款A(yù)β機(jī)制藥物的臨床試驗成功起碼部分地支持了Aβ假說。
據(jù)世界衛(wèi)生組織《2023年世界社會報告》數(shù)據(jù)顯示，截至2018年全球約3310萬人患有阿爾茨海默癥，2050年這一數(shù)字將增至2.42億。然而1998-2017 年，AD藥物的研發(fā)成功率僅有2.7%。
強(qiáng)勁的臨床需求與"貧瘠"的獲批藥物形成強(qiáng)烈反差，因此不少藥企在這一大藍(lán)海賽道前赴后繼。聚焦國內(nèi)，先聲藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、喜鵲醫(yī)藥、康緣藥業(yè)等均有布局，未來誰將研發(fā)出開創(chuàng)性的藥物，阿爾茨海默病市場在等一個答案。
參考來源：
1.https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-public-participation-information-june-10-2024-meeting-peripheral-and-central-nervous-system#event-materials.
2.AAIC 2023 - Acumen's new amyloid approach impresses，Evaluate Vantage
AAIC 2023 News Highlights，AAIC.
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