2023年，細胞和基因療法出現了前所未有的激增，獲得了7項FDA批準，今年，這些療法的數量可能會更多。根據再生醫(yī)學聯盟3月份的一份報告，2024年到目前為止，FDA已批準三種新的細胞基因療法（CGT），預計到年底將有至少七種額外的細胞和基因治療產品獲得批準[1]。

       今年FDA批準的第一個CGT是Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics的Casgevy，于1月份獲得了FDA的批準，用于治療輸血依賴性β地中海貧血。

       2月份，Iovance Biotherapeutics的Amtagvi獲FDA批準為第一個用于實體瘤的一次性細胞療法和第一個腫瘤浸潤淋巴細胞療法，用于在接受某些其他療法治療失敗后惡化的晚期黑色素瘤患者。

       3月份，FDA批準了Orchard Therapeutics的Lenmeldy，該藥物進入美國市場，成為第一種用于異染性腦白質營養(yǎng)不良兒童的基因療法，也是世界上最昂貴的藥物，價格為425萬美元。

       除此之外，今年還有哪些CGT有望被FDA批準上市呢？

       輝瑞：Beqvez

       適應癥：血友病B

       治療類型：體內基因治療

       處方藥用戶費用法案（PDUFA）日期：4月27日

       Beqvez是一種新型的在研基因療法，含有生物工程化的AAV衣殼和FIX基因的高活性變體，可以單次輸注給藥用于治療B型血友病。

       今年1月3日，加拿大衛(wèi)生部（HealthCanada）根據 III 期BENEGENE-2研究的積極數據批準其基因療法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）上市，用于治療18歲或以上中重度至重度血友病B成人患者，這些患者體內不帶有靶向腺相關病毒（AAV）血清型Rh74亞型的中和抗體（圖1）。

       圖1. 加拿大批準Beqvez上市

       BENEGENE-2研究結果顯示Beqvez顯著降低年化出血率（ABR）和輸注頻率（圖2）[2]。

       圖2. BENEGENE-2研究結果

       2023年6月27日，輝瑞宣布FDA已接受Beqvez用于治療成人血友病B的生物制品許可申請（BLA），PDUFA日期為4月27日。與此同時，Beqvez的歐洲上市許可申請（MAA）也已被歐洲藥品管理局（EMA）接受并正在審查中[3]。

       Beqvez如獲批準，將與CSL Behring的Hemgenix形成競爭關系。Hemgenix也通過單次靜脈輸注給藥，于2022年11月成為FDA批準的第一個用于B型血友病的基因療法。Beqvez的定價細節(jié)尚未公布，輝瑞表示該公司旨在利用其經驗確保順利進入市場，并有效地向符合條件的患者提供服務，而Hemgenix每劑售價為350萬美元。

       Abeona Therapeutics：Pz-cel

       適應癥：隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥

       治療類型：基因校正細胞療法

       PDUFA日期：5月25日

       Pz-cel（prademagene zamikeracel，EB-101）是一款自體、COL7A1基因校正表皮片，它使用逆轉錄病毒載體將產生功能性膠原蛋白的COL7A1基因遞送至患者自身的皮膚細胞中，用于治療隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（RDEB）患者（圖3）[4]。

       圖3. pz-cel治療機制

       RDEB是一種罕見的結締組織疾病，由于COL7A1基因缺陷導致免疫力下降，導致嚴重的皮膚傷口、疼痛和危及生命的并發(fā)癥，從而阻止功能性VII型膠原蛋白的產生。

       2023年11月，Abeona宣布FDA接受Pz-cel的生物制品許可申請（BLA），并授予優(yōu)先審評資格，FDA將PDUFA目標日期定為2024年5月25日。

       此次BLA基于III期VII TAL研究的臨床數據和I/II a期研究的長期結果，兩項研究均顯示，在大型和慢性傷口上單次應用Pz-cel治療可實現持續(xù)傷口愈合和疼痛減輕。

       Cassel Salpeter醫(yī)療保健董事總經理Ira Leiderman強調了根據疾病的罕見性和影響評估治療方案的重要性。Leiderman表示對Abeona的Pz-cel的積極決定將有助于解決RDEB患者未滿足的高需求，并可能導致對這種具有挑戰(zhàn)性的罕見遺傳疾病的變革性干預。

       如果獲得批準，Pz-cel將緊隨Krystal Biotech的Vyjuvek，這是2023年5 月第一個獲批用于隱性或顯性DEB的基因療法。Abeona在3月份表示，它正在積極準備在美國推出Pz-cel，包括與治療地點和付款人參與的討論。

       Rocket Pharmaceuticals：Kresladi

       適應癥：白細胞粘附缺陷-1

       治療類型：離體載體基因治療

       PDUFA日期：6月30日

       Kresladi（marnetegragene autotemcel）是由Rocket Pharmaceuticals研發(fā)的一種基因療法，包含自體（患者來源的）造血干細胞，這些造血干細胞用慢病毒（LV）載體進行基因修飾，以遞送ITGB2基因的功能拷貝，該基因編碼β-2整合素成分CD18，是一種促進白細胞粘附并使其從血管外滲以對抗感染的關鍵蛋白質。

       2023年11月，FDA基于Kresladi的一項全球I/II期研究的積極療效和安全性數據后接受了Kresladi的BLA并授予優(yōu)先審查，該研究的所有9名LAD-I患者在輸注后12至24個月都存活。與治療前水平相比，感染率顯著降低，同時LAD-I相關皮膚病變消退和傷口愈合能力恢復。

       2024年2月13日，Rocket宣布FDA已延長Kresladi用于治療嚴重白細胞粘附缺陷-I（LAD-I）的生物制品許可申請（BLA）的優(yōu)先審查期。FDA將審查期延長了三個月，至2024年6月30日，以便有更多時間審查Rocket為FDA信息請求提交的澄清化學、制造和控制（CMC）信息。FDA進一步確認不需要召開咨詢委員會會議（圖4）[5]。

       圖4. FDA已延長Kresladi用于治療嚴重LAD-I的BLA的優(yōu)先審查期

       嚴重LAD-I是一種影響兒童的罕見遺傳性疾病，由ITGB2基因突變引起，導致危及生命的感染。如果不定期進行骨髓移植，兒童期以后的存活率就很少見了。Kresladi含有患者來源的造血干細胞，這些干細胞經過慢病毒載體的基因修飾，可攜帶ITGB2基因的功能拷貝，這對白細胞粘附和抗感染至關重要。

       Kresladi還擁有FDA的再生醫(yī)學高級療法、罕見兒科、快速通道和孤兒藥稱號，對患者來說是一個顯著的進步，為骨髓移植提供了一種替代方案，骨髓移植具有重大風險，可能不容易獲得。Rocket正在加強其商業(yè)基礎設施，為潛在的產品發(fā)布做準備，包括中心啟動、渠道戰(zhàn)略、教育和支付方參與。

       Rocket表示FDA正在重新分配審稿人，專注于罕見疾病和復雜的生物制劑，這需要改變和過渡期。Rocket認為基于FDA要求澄清Rocket提交的化學、制造和控制信息的要求，延遲的決定在CGT中很常見，除了確保監(jiān)管機構有足夠的資源進行審批程序外，并沒有引起重大關注。

       Adaptimmune：afami-cel

       適應癥：晚期滑膜肉瘤

       治療類型：T細胞受體治療

       PDUFA日期：8月4日

       Afami-cel是由Adaptimmune研發(fā)的一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T細胞療法。

       2023年2月，Adaptimmune宣布已經向FDA啟動關于TCR-T細胞療法afami-cel的滾動上市申請，用于治療晚期滑膜肉瘤。

       滑膜肉瘤占軟組織肉瘤的5%-10%，通常影響30歲以下的個體，轉移性病例的五年生存率為20%。復發(fā)頻繁，需要多線治療，并可能用盡治療方案。

       2024年1月31日，Adaptimmune宣布FDA已接受afami-cel的BLA的優(yōu)先審查，將PDUFA目標行動日期定為2024年8月4日。FDA還授予了afami-cel 用于治療軟組織肉瘤的孤兒藥資格和再生醫(yī)學高級療法資格（圖5）[6]。

       圖5. Adaptimmune宣布FDA已接受afami-cel的BLA的優(yōu)先審查

       此次獲得優(yōu)先審查得到了關鍵性試驗SPEARHEAD-1隊列1積極數據的支持，SPEARHEAD-1試驗的臨床數據顯示，約39%的患者出現了臨床反應，中位反應持續(xù)時間約為12個月。中位總生存期約為17個月，而既往接受過兩線或更多線治療的患者的歷史數據不到12個月。大約70%的afami-cel反應者在治療兩年后還活著。

       如果獲得批準，afami-cel將成為第一個獲批的用于此類癌癥的工程化T細胞療法。2023年11月，另一種T細胞療法lete-cel的研究性新藥（IND）從GSK轉移到Adaptimmune進行關鍵的IGNYTE-ESO臨床試驗，此前一項中期分析顯示滑膜肉瘤或粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤患者的反應率為40%。

       Adaptimmune首席執(zhí)行官Adrian Rawcliffe表示，關鍵試驗的臨床結果將lete-cel定位為afami-cel的補充，有可能使該公司的肉瘤特許經營權顯著擴大其覆蓋范圍。他指出，利用與afami-cel相同的商業(yè)基礎設施可以促進lete-cel有效地向市場交付。Afami-cel將成為第一個針對實體瘤的工程化T細胞療法。Rawcliffe在3月份表示，包括afami-cel和lete-cel在內的特許經營權“預計將在美國高峰年帶來高達4億美元的銷售額”。

       Autolus Therapeutics：obe-cel

       適應癥：B細胞急性淋巴細胞白血病

       治療類型：CAR-T細胞療法

       PDUFA日期：11月16日

       Obe-cel是一種具有獨特CD19 CAR的自體CD19 CAR-T細胞療法。CAR被設計為具有模擬生理T細胞受體相互作用的“快速關閉”動力學。obe-cel的臨床試驗表明，這種增強的動力學特征導致T細胞持久性增加并減少T細胞耗竭，從而導致高水平的持久緩解和顯著低水平的細胞因子釋放綜合征（圖6）[7]。

       圖6. Obe-cel作用機制

       今年1月，obe-cel用于治療復發(fā)/難治性（R/R）B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）成人患者的BLA已被FDA接受，FDA將PDUFA目標行動日期定為11月16日。

       此次提交和接受是基于2023年6月美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會和2023 年12月美國血液學會（ASH）年會上公布的2期FELIX研究（NCT04404660） 的結果。

       在ASCO，研究人員提供了一線數據，顯示obe-cel提供了76%的完全緩解（CR）率或CR不完全計數（CRi）率[8]。

       在ASH上公布的最新結果中，CRi率為77%（95/124），CR率為57%（71/124）。在可評估的患者中，96%的患者通過中央流式細胞術分析達到了最小的殘留病陰性狀態(tài)。截至2023年3月，尚未達到中位緩解持續(xù)時間。

       Obe-cel擁有FDA的孤兒藥和再生醫(yī)學高級療法資格。4月初，obe-cel上市申請被歐洲藥品管理局受理。

       2024年2月8日，BioNTech與Autolus Therapeutics宣布達成戰(zhàn)略合作，旨在推動兩家公司的自體CAR-T項目走向商業(yè)化，等待監(jiān)管授權。

       BioNTech已同意以私募方式購買2億美元的Autolus美國存托股票。BioNTech將有權任命一名董事加入Autolus董事會。

       根據許可和選擇權協議的條款，BioNTech將支付5000萬美元的現金，并有資格獲得obe-cel凈銷售額的中等個位數特許權使用費。Autolus將保留對obe-cel開發(fā)和商業(yè)化的全部權利和控制權。Autolus預計obe-cel的峰值銷售額將超過3億美元。

       Autolus可能面臨來自吉利德科學子公司Kite的競爭，該公司于2021年獲得了FDA對其CAR-T療法Tecartus的批準，這是第一個針對ALL的此類療法，實現了65%的完全緩解率。