血液瘤藥物研發(fā)或迎新變局。

       4月12日，F(xiàn)DA召開了今年第3場腫瘤咨詢委員會（ODAC）討論會。

       這次ODAC會議沒有討論具體藥物的臨床試驗，而是聚焦于一個具有藥物臨床轉(zhuǎn)折點(diǎn)意義的議題：

       現(xiàn)有數(shù)據(jù)，是否支持微小殘留病灶（MRD）作為多發(fā)性骨髓瘤（MM）臨床試驗的加速批準(zhǔn)終點(diǎn)？

       在對一系列數(shù)據(jù)進(jìn)行分析討論后，最終，專家組以12:0的投票結(jié)果，支持MRD作為替代終點(diǎn)，用以MM新藥的加速批準(zhǔn)。

       這不僅意味著，歷經(jīng)多年MRD終獲認(rèn)證，從而有望大幅縮短MM新藥的上市時間，對于抗腫瘤新型試驗終點(diǎn)的開發(fā)和驗證，或許也會產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

       雖然上述投票結(jié)果尚不能代表FDA的最終決定，但鑒于專家組的壓倒性支持，以及FDA在這次會議前的積極審查，或許MRD很快會被納入FDA的監(jiān)管實踐之中。

       不止是血液瘤，MRD監(jiān)測在實體瘤領(lǐng)域也大有可為。

       一項在肺癌中開展的研究證明，超過99%的MRD陰性患者沒有復(fù)發(fā)，并且MRD在常規(guī)成像之前預(yù)測復(fù)發(fā)。這也意味著，肺癌MRD監(jiān)測對于患者的預(yù)后管理可以起到非常關(guān)鍵的作用。

       不僅是肺癌，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌等實體瘤領(lǐng)域，MRD監(jiān)測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。未來，隨著研究的推進(jìn)，MRD與其他腫瘤臨床終點(diǎn)間的關(guān)系或許也將得以揭示。

       對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來說，未來幾年，令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用MRD來指導(dǎo)臨床及治療決策。

       這一過程既充滿希望，又伴隨著諸多不確定性，但對那些能夠更早為患者帶來新治療希望的藥物，無疑將產(chǎn)生重大而有意義的影響。

       / 01 /

       從ORR到MRD

       在MM領(lǐng)域，好藥輩出，大量最新的臨床數(shù)據(jù)表明，無論初診患者還是復(fù)發(fā)后的患者的中期生存相比幾年前有了顯著的延長。

       這也對MM新藥臨床終點(diǎn)提出了新的要求。

       過去，對于MM新藥的上市申請，主要通過無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲得常規(guī)批準(zhǔn)，或者通過客觀緩解率（ORR）獲得加速批準(zhǔn)。比如，2022年強(qiáng)生/傳奇生物的CAR-T療法獲批上市，依靠的就是98%的客觀緩解率數(shù)據(jù)。

       但目前，這兩種類型的終點(diǎn)都面臨著各自問題。

       首先是MM治療的緩解率普遍較高，對于新診斷的MM標(biāo)準(zhǔn)治療已達(dá)90%以上，難以通過ORR準(zhǔn)確反映新治療的獲益。

       此前，也有研究證明，ORR數(shù)據(jù)與總生存期獲益情況并不完全對等。

       過去，不少腫瘤藥物靠著PFS或ORR這些替代終點(diǎn)上市，但最終不少藥物沒能將這些替代終點(diǎn)，與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫上等號。所以FDA越來越希望藥企能提供可靠的總生存期數(shù)據(jù)，以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。

       比如Abecma等CAR-T療法，在臨床中也的確出現(xiàn)了OS受到損害的可能。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》一項III期臨床研究的論文中，研究人員在附錄中披露，Abecma組中有30%的患者死亡，而標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者死亡率為26%。

       為此，F(xiàn)DA專門召開會議對CAR-T療法的風(fēng)險-收益進(jìn)行評估。當(dāng)然，最終經(jīng)過FDA專家的投票，以8:3的投票認(rèn)為長期獲益大于風(fēng)險，即Abecma的數(shù)據(jù)支持其用于三線至五線骨髓瘤治療藥時具有積極的風(fēng)險獲益概況。

       另一方面，隨著各種新型療法的涌現(xiàn)，MM患者的PFS明顯延長。標(biāo)準(zhǔn)治療的中位PFS已經(jīng)大于6年，中位OS大于10年。隨之而來的，是新的治療需要更長的隨訪時間才能顯示PFS的統(tǒng)計學(xué)差異，加上入組時間和隨訪時間，甚至?xí)^10年。

       對于藥企來說，很難接受一項臨床動輒8年甚至10年，畢竟新藥的專利期是有限的；患者也很難用上新的治療藥物。

       這種情況下，需要改革開發(fā)新的終點(diǎn)，用以早期能夠準(zhǔn)確預(yù)測患者長期臨床結(jié)果，使得新的有效治療能及時上市，給仍無法獲得治愈的MM患者帶來獲益。

       MRD站了出來。

       所謂MRD，即微小殘留病灶，指癌癥患者接受治療后殘留的腫瘤細(xì)胞，含量或許微乎其微，但仍可能會引起患者癌癥復(fù)發(fā)。

       盡管MM仍不可治愈，但治療選擇非常多。從以前的化療、移植，到蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成抑制劑，MM預(yù)后得到了顯著改善，如今隨著CD38單抗、ADC以及CAR-T療法這些好藥的出現(xiàn)，MM更是趨于“慢性病”。

       因此，對患者預(yù)后的監(jiān)測和復(fù)發(fā)的早篩也隨之變得越來越重要。全球范圍內(nèi)，血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD，早已是共識。

       過去幾年，醫(yī)學(xué)界也一直在研究，如何將高質(zhì)量的MRD數(shù)據(jù)和報告作為完善MRD預(yù)后作用的基礎(chǔ)，并成為支持評估臨床上有意義的終點(diǎn)。

       如今，在腫瘤學(xué)專家審查了支持多發(fā)性骨髓瘤藥物批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)的數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA咨詢委員會的12名成員一致投票，支持使用MRD作為替代終點(diǎn)，以加速批準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤的新療法。

       有市場人士表示，鑒于專家組的壓倒性支持，以及FDA在這次會議前的積極審查，或許MRD很快會被納入FDA的監(jiān)管實踐之中。

       / 02 /

       時機(jī)愈發(fā)成熟

       通過MRD，研究人員使用最靈敏的技術(shù)，如流式細(xì)胞術(shù)NGF或二代測序NGS，來測量疾病負(fù)擔(dān)。

       NGF和NGS分別可以將MRD檢測敏感度提高到10-5以上。MRD陰性也即105個有核細(xì)胞中可檢測出少于1個克隆性漿細(xì)胞。即MRD陰性結(jié)果，它代表了比ORR和CR更深層次的腫瘤清除。

       有報道稱，MRD陰性更能準(zhǔn)確提示患者預(yù)后。因此，國際骨髓瘤工作組IMWG也在傳統(tǒng)療效評估以外，新增了MRD療效評估。更有學(xué)者提出，MRD陰性應(yīng)成為新的CR標(biāo)準(zhǔn)。

       2020 年，發(fā)表在《血液進(jìn)展》雜志上的一項大型薈萃分析（涉及 44 項多發(fā)性骨髓瘤臨床研究以及來自近 8100 名患者的 PFS 數(shù)據(jù)）表明，實現(xiàn) MRD 陰性可以將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低 67%。根據(jù)該論文，在23項研究中，有近4,300名患者的總生存數(shù)據(jù)，MRD陰性與死亡風(fēng)險改善55%有關(guān)。

       這項研究在學(xué)術(shù)界引起了轟動，但FDA沒有被說服。4月12日，F(xiàn)DA專家召開咨詢委員會會議審查新數(shù)據(jù)，專家在審查EVIDENCE和i2TEAMM對過去臨床試驗進(jìn)行的兩項獨(dú)立薈萃分析數(shù)據(jù)后，全票支持MRD作為替代終點(diǎn)。

       具體來看，EVIDENCE的研究，選取了在新診斷MM患者中開展的16項2/3期隨機(jī)對照研究，篩選匯總進(jìn)行Meta分析，其中選取研究的MRD敏感性都達(dá)到10-5以上，研究主要目的是評估MRD陰性能否作為長期臨床獲益的合理替代終點(diǎn)。

       結(jié)果顯示，個體患者水平MRD與長期獲益存在強(qiáng)相關(guān)性，在所有新診斷MM（NDMM）,以及符合與不符合移植條件的新診斷患者（NDTE和NDTinE），與PFS的Global OR（全局比值比，大于1的Global OR 越高，代表相關(guān)性越強(qiáng)）水平分別為4.72、2.45和6.15, 顯示出患者M(jìn)RD與PFS強(qiáng)相關(guān)性。類似地，結(jié)果同樣顯示患者M(jìn)RD與OS結(jié)果的強(qiáng)相關(guān)性。

       而在反映MRD終點(diǎn)與研究長期終點(diǎn)相關(guān)性的試驗水平方面，結(jié)果顯示，在所有NDMM中，MRD與PFS/OS存在一定程度的相關(guān)性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由于進(jìn)展后交叉或接受其他線數(shù)的治療，MRD與OS終點(diǎn)呈現(xiàn)出弱至中等相關(guān)；而在NDTinE中，MRD與OS終點(diǎn)呈現(xiàn)出中等至強(qiáng)相關(guān)。

       i2TEAMM研究則納入了20項多中心隨機(jī)對照研究，對超過1.2萬名新診斷及復(fù)發(fā)難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，以評估早期MRD終點(diǎn)（9個月及12個月MRD陰性率）是否能作為預(yù)測長期臨床獲益的早期終點(diǎn)。

       結(jié)果顯示，9個月MRD陰性與PFS終點(diǎn)，在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分別達(dá)到3.06、9.80和8.24，顯示出強(qiáng)相關(guān)性；在OS終點(diǎn)中，也顯示出強(qiáng)相關(guān)性。

       而在試驗水平方面，結(jié)果顯示，9個月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點(diǎn)均呈中等強(qiáng)度相關(guān)。

       綜合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均認(rèn)為MRD可以作為支持MM加速獲批的合理終點(diǎn)。

       越來越多數(shù)據(jù)分析證明，使用MRD作為替代終點(diǎn)的時機(jī)或許已經(jīng)成熟。

       總體上，F(xiàn)DA認(rèn)可上述兩個獨(dú)立Meta分析的方法和結(jié)果。與此同時，基于兩個申請人提交的所有數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA還開展了額外的Meta分析，以驗證利用所有數(shù)據(jù)是否會影響結(jié)果或結(jié)論。

       結(jié)果顯示，個體患者水平，在所有不同MM人群中，9個月與12個月MRD陰性與PFS和OS分別顯示出強(qiáng)相關(guān)性；試驗水平方面，MRD與PFS在多數(shù)疾病亞組中顯示出弱至中等的相關(guān)性，NDTinE亞組中顯示出強(qiáng)相關(guān)性；MRD與OS的相關(guān)性總體更弱。

       雖然MRD的改善可能無法預(yù)測長期臨床益處的風(fēng)險，但FDA也指出這是使用任何早期終點(diǎn)的風(fēng)險。

       / 03 /

       新的轉(zhuǎn)折點(diǎn)？

       如果FDA最終同意以MRD作為替代終點(diǎn)，這將意味著骨髓瘤新藥開發(fā)的一個轉(zhuǎn)折點(diǎn)，藥企的臨床時間將大大縮短，藥物能夠更快地到達(dá)患者手中。

       在此前的美國血液學(xué)會年會上，來自Atrium Health的醫(yī)學(xué)博士 Peter Voorhees 提出了一項假設(shè)的3期試驗，該試驗將針對強(qiáng)生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時美施貴寶的Revlimid和類固醇地塞米松的組合的雙抗用于符合干細(xì)胞移植條件的一線患者。

       根據(jù)Voorhees的計算，為了在統(tǒng)計學(xué)上顯示PFS益處，該試驗需要招募1700多名患者，并且需要近10年的時間才能達(dá)到最終的PFS分析。

       但如果基于MRD作為替代終點(diǎn)，情況就會不一樣了。弗雷德·哈奇癌癥中心研究多發(fā)性骨髓瘤的醫(yī)生研究員拉胡爾·班納吉估計，在某些情況下，基于MRD的治療效果分離可能在治療后四個月就開始顯現(xiàn)。

       負(fù)責(zé)EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在試驗開始3年后，就可以讀出有意義的、具有統(tǒng)計學(xué)意義的MRD改善。

       而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作為早期終點(diǎn)，研究結(jié)果可在9至12個月內(nèi)獲得，而不是5年多的時間。

       那么，如何應(yīng)用MRD加速M(fèi)M新藥研發(fā)呢？

       根據(jù)FDA的補(bǔ)充說明，在傳統(tǒng)的“后線單臂-前線隨機(jī)對照”的兩個試驗開發(fā)方法中，MRD可以在復(fù)發(fā)難治MM的后線治療的單臂研究中替代ORR，基于MRD和DOR的緩解時間以獲得加速批準(zhǔn)，并繼續(xù)在前線治療的隨機(jī)對照研究中，將MRD作為次要終點(diǎn)進(jìn)一步驗證。

       另一種方式則是FDA推薦的 “單一試驗方法”，可以基于一個隨機(jī)對照試驗中的MRD評估，如MRD未達(dá)陽性仍可繼續(xù)研究，再通過同一試驗中對長期臨床結(jié)果進(jìn)行隨訪，基于PFS和OS等長期獲益獲得常規(guī)批準(zhǔn)。

       當(dāng)然，這仍存在一些局限性和不確定性。比如，可能由于時間原因，CAR-T療法的試驗未被納入meta分析。此外，各試驗的評估時間和隨訪時間各不相同。

       此外，由于試驗需要滿足一些預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)才能納入meta分析，因此結(jié)果可能無法反映其他未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的試驗中MRD與PFS之間的關(guān)系。

       而在去年《臨床癌癥研究》發(fā)表的一篇文章中，包括腫瘤學(xué)主任Richard Pazdur在內(nèi)的FDA官員指出了，過去使用MRD的血液瘤藥物應(yīng)用存在的幾個問題。如在評估的癌癥類型中，多發(fā)性骨髓瘤“盡管提交數(shù)量最多，但MRD數(shù)據(jù)的接受率最低”。

       FDA指出，主要問題源于檢測MRD的檢測方法。在許多情況下，基于NGS的檢測無法鑒定出適合追蹤的惡性腫瘤。FDA表示，這些缺失的數(shù)據(jù)使整體結(jié)果無法解釋。

       FDA專家小組提出的另一個擔(dān)憂是，開放MRD方法可能對藥物開發(fā)產(chǎn)生潛在的意外后果。由于過于關(guān)注MRD，藥企可能會放棄不顯示早期MRD信號的有效藥物。這也是為什么FDA更推薦采用“單一試驗”方法。

       雖然關(guān)于如何最好地使用MRD仍然存在懸而未決的問題，但FDA也表示，進(jìn)行的薈萃分析代表了對MRD的穩(wěn)健評估，支持其預(yù)后價值，提供有關(guān)MRD評估適當(dāng)時機(jī)的信息，并表明MRD可能適合用作支持加速批準(zhǔn)的中間臨床終點(diǎn)。

       不過，MRD與其他支持加速批準(zhǔn)的臨床終點(diǎn)一樣，一切的前提是最終能夠證明長期獲益。而隨著監(jiān)管的轉(zhuǎn)變，MRD或許也將再次迎來一個加速發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

       全球范圍內(nèi)，血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD，早已是共識；而實體瘤MRD檢測的臨床研究，同樣熱火朝天。包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等實體瘤領(lǐng)域，MRD監(jiān)測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。

       可以確定的是，未來MRD檢測并不會局限在血液瘤領(lǐng)域，更會在實體瘤領(lǐng)域大展拳腳。當(dāng)然，從敏感性、克隆異質(zhì)性、可及性和樣本要求等方面來看，實體瘤MRD對于技術(shù)的要求更高。

       任何時候，可靠的檢測技術(shù)獲得的MRD都是預(yù)后管理的重要指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上，才能更進(jìn)一步研究、揭示其與腫瘤臨床終點(diǎn)、患者長期獲益間的關(guān)系。

       這一次，F(xiàn)DA專家的全票支持，意味著多年MRD終獲認(rèn)證，這或許是腫瘤藥物臨床終點(diǎn)變化的一個開端。

       對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來說，未來幾年，令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用MRD來指導(dǎo)臨床及治療決策。