PART.01
背景
近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首 個(gè)NASH藥物Rezdiffra（Resmetirom），前有2020年FDA拒絕批準(zhǔn)NASH新藥奧貝膽酸的上市申請，NASH上市之路依然坎坷。本文從NASH藥物臨床開發(fā)評價(jià)視角，結(jié)合藥物實(shí)例闡述目前開發(fā)過程中的現(xiàn)狀，困難挑戰(zhàn)等。
非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）、NASH合并纖維化、NASH相關(guān)肝硬化以及肝細(xì)胞癌。
PART.02
臨床結(jié)局終點(diǎn)是新藥評價(jià)金標(biāo)準(zhǔn)
臨床結(jié)局終點(diǎn)是評價(jià)藥物有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，對于NASH的臨床結(jié)局終點(diǎn)是全因死亡率和肝臟相關(guān)死亡率。
對于NASH患者臨床結(jié)局的發(fā)展需要數(shù)年時(shí)間，特別是未合并肝硬化患者，甚至?xí)r間更長，研究顯示平均7年肝纖維化進(jìn)展1期，15%~20%的NASH患者可進(jìn)展為肝硬化，NASH肝硬化的年發(fā)生率為4%。NASH疾病發(fā)展緩慢的特點(diǎn)使得在新藥開發(fā)過程中以臨床結(jié)局終點(diǎn)帶來挑戰(zhàn)。因此，F(xiàn)DA、EMA和NMPA均發(fā)表相應(yīng)指南、指導(dǎo)原則等允許使用替代終點(diǎn)。
PART.03
組織學(xué)替代終點(diǎn)可作為
NASH新藥開發(fā)的評價(jià)指標(biāo)
上文提及，對于NASH新藥開發(fā)允許使用替代終點(diǎn)，但是具體地講，對于替代終點(diǎn)還是分情況。
NMPA于2019年發(fā)布《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》提及，對于NASH無肝硬化患者，可以采用組織學(xué)為評價(jià)終點(diǎn)：
NASH改善，纖維化無惡化；
肝組織纖維化改善1分及以上，同時(shí)NASH無惡化；
NASH改善同時(shí)肝組織纖維化改善1分及以上。
NASH改善定義為評分至少降低2分，其中氣球樣變至少降低1分，脂肪變評分不增加。在確證性臨床試驗(yàn)階段，對于無肝硬化的NASH患者，可接受的肝組織學(xué)替代終點(diǎn)包括脂肪性肝炎和/或纖維化的改善，推薦：
NASH緩解同時(shí)，纖維化無惡化；
肝組織纖維化改善1分及以上，同時(shí)NASH無惡化；
NASH緩解同時(shí)肝組織纖維化改善1分及以上。NASH緩解定義為評分中炎癥評分為0-1分，氣球樣變評分為0分，脂肪變評分不增加。
對于NASH肝硬化代償期的患者，如果選擇肝組織病理學(xué)作為替代終點(diǎn)，應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)，并事先與藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行溝通。
FDA于2018年12月發(fā)布《非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎合并肝纖維化：開發(fā)治療性藥物》指南，對于中度或纖維化的NASH(纖維化2期和3期)，組織學(xué)改善可以作為替代終點(diǎn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)可接受的組織學(xué)替代終點(diǎn)為：NASH消退(氣球樣變消失，小葉內(nèi)炎癥灶的減少或消失)，纖維化不惡化；和/或纖維化好轉(zhuǎn)1期及以上。
2019年6月FDA又發(fā)布《代償性肝硬化非酒精性脂肪性肝炎：開發(fā)治療性藥物》指南，對于代償期NASH相關(guān)肝硬化的臨床試驗(yàn)，建議使用以臨床結(jié)局為評價(jià)終點(diǎn)，但組織學(xué)的改善也是Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)重要評價(jià)終點(diǎn)之一，即肝纖維化改善至少1期，NASH無惡化。
PART.04
組織學(xué)評價(jià)指標(biāo)與體系
NASH的組織學(xué)評價(jià)系統(tǒng)主要包括 ：
Brunt系統(tǒng)
美國NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)評分系統(tǒng)（NASH-CRN）
歐洲脂肪肝進(jìn)展阻斷組織學(xué)評分系統(tǒng)（Fatty Liver Inhibition of Progression，F(xiàn)LIP-SAF）
1999年Brunt首次以肝臟脂肪變的比例、炎癥細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞變性及纖維化分布對成人NASH肝臟病理進(jìn)行分級,開創(chuàng)了半定量評價(jià)NAFLD的先河, 后人亦因此將其命名為Brunt評分系統(tǒng)。
Brunt評分系統(tǒng)明確了肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變、炎癥壞死。然而, Brunt標(biāo)準(zhǔn)僅把NASH活動(dòng)度分為輕中重三級,不能滿足臨床試驗(yàn)藥物有效性判斷的需要。
基于此, 2005年美國NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)病理協(xié)會(huì)提出NAFLD活動(dòng)度評分(NAFLD activity score, NASH-CRN),從肝脂肪變、小葉炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變?nèi)齻€(gè)維度分別按程度評分, 將每個(gè)維度得分相加算出總得分,評估治療后整體組織學(xué)的變化和疾病進(jìn)展。
而對于纖維化分期則在Brunt標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上將腺泡Ⅲ區(qū)竇周纖維化的分級細(xì)分為3個(gè)程度，至今依然是大部分NAFLD臨床試驗(yàn)的評價(jià)終點(diǎn)。
臨床實(shí)踐中對于成人NAFLD組織學(xué)評價(jià)，建議采用FLIP-SAF，包括肝細(xì)胞脂肪變、氣球樣變、小葉內(nèi)炎癥及肝纖維化的有無及其程度，建議根據(jù)SAF積分將NAFLD分為單純性脂肪肝、早期NASH（F0，F(xiàn)1）、顯著或進(jìn)展性纖維化NASH（F2，F(xiàn)3）和NASH肝硬化（F4）。在藥物臨床試驗(yàn)中，建議采用美國NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)的NASH-CRN評分系統(tǒng)。
PART.05
案例解析
——Rezdiffra（Resmetirom）
Rezdiffra于2024年3月14日獲得FDA批準(zhǔn)，為FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)NASH新藥。Rezdiffra為甲狀腺激素受體-β（THR-β）激動(dòng)劑。適應(yīng)癥為結(jié)合飲食運(yùn)動(dòng)治療患有非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）并伴有中度至晚期肝纖維化（F2至F3期纖維化）的成人患者。
因?yàn)殚_發(fā)適應(yīng)癥為非肝硬化的NASH患者，所以確證性臨床采用組織學(xué)替代終點(diǎn)，采用的是NASH-CRN評分系統(tǒng)。
具體的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的三臂設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)事件是52周的NASH CRN評分，入組患者標(biāo)準(zhǔn)為伴有F2至F3期纖維化的NASH成人患者，且非酒精性脂肪肝活動(dòng)評分（NAS）至少為4分。
52周共評價(jià)888名受試者的治療結(jié)果，受試者隨機(jī)按照1：1：1接受安慰劑（n=294）、80mg Resmetirom（n=296）、100mg Resmetirom（n=298）的治療。本次批準(zhǔn)為加速批準(zhǔn)，主要終點(diǎn)事件為脂肪性肝炎和肝纖維化的緩解。
另外，Rezdiffra批準(zhǔn)后，以54個(gè)月臨床結(jié)局（全因死亡率、肝移植、其他肝病臨床結(jié)果（包括織學(xué)進(jìn)展為肝硬化，MELD評分增長（<12 分升至 ≥15 分））為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行，在于驗(yàn)證確切的臨床獲益。
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