離子通道在人體內(nèi)具有重要作為，作為細(xì)胞膜上的“門戶”，離子通道控制著離子們的進(jìn)進(jìn)出出。而離子通道藥物則可以影響這些離子通道，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的離子流動(dòng)，進(jìn)而改變細(xì)胞的功能。例如此類藥物可以調(diào)節(jié)心臟細(xì)胞上的鈉離子通道，從而調(diào)整心臟的節(jié)律。

       離子通道藥物由于具有廣闊的適應(yīng)癥，如心血管疾病、疼痛以及腫瘤等，因此具有廣泛的應(yīng)用前景。

       最為重要的是，離子通道藥物潛力巨大。離子通道被認(rèn)為是繼GPCR之后第二大類藥物靶點(diǎn)，但目前400多個(gè)編碼離子通道的基因僅僅幾十個(gè)得到初步的研究。

       銷售額方面，離子通道藥物全球銷售額大約200億美元，超千億人民幣，未來還有較大上升空間。

       離子通道藥物雖然潛力巨大，研發(fā)壁壘也是較高，縱觀研發(fā)史，多家巨頭藥企折戟在此。

       離子通道藥物研發(fā)的成與敗

       在眾多的在研離子通道藥物中，一些藥物由于選擇性差、毒性大或療效不佳等原因而導(dǎo)致了最終的失敗。在過去的幾年，小分子離子通道藥物尤其是Nav1.7/Nav1.8抑制劑的遭遇最為悲慘。

       2018年10月，Biogen宣布其在研Nav1.7抑制劑Vixotrigine臨床2期試驗(yàn)失敗，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明Vixotrigine未能達(dá)到減少患者平均每日疼痛的預(yù)期目標(biāo)。

       幾乎同時(shí)，羅氏也宣布終止了從Xenon收購(gòu)的同類藥物RG6029，另一個(gè)賣到梯瓦的Xenon同類藥物TV-45070遭相似命運(yùn)。

       作為VX-548的“兄弟”，VX-150卻也難逃失敗的命運(yùn)。VX-150由于藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)差、臨床劑量過大、存在安全性隱患等原因終止了其臨床二期。

       明雨過后見彩虹，離子通道藥物終于傳來大捷喜訊。

       2024年1月30日，Vertex公布Nav1.8抑制劑VX-548治療中至重度急性疼痛的臨床3期數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比,使用VX-548治療的受試者疼痛有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善,并且在腹部成形術(shù)和子宮切除術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,疼痛在臨床意義的減輕。VX-548的單臂研究顯示,在長(zhǎng)達(dá)14天的大范圍手術(shù)和非手術(shù)性疼痛情況下,使用VX-548進(jìn)行治療是有效的。在所有三項(xiàng)研究中,VX-548都是安全的。Vertex計(jì)劃在2024年中期向FDA提交新藥申請(qǐng)。作為近年來首 款非阿 片類急性疼痛藥物，VX-548的獲批具有里程碑意義。

       電壓門控一直為離子通道藥物研發(fā)熱點(diǎn)，下表1為以Nav1.8靶點(diǎn)為代表的部分在研藥物，除VX-548取得臨床3期試驗(yàn)成功外，當(dāng)前還有多款處于臨床2期階段，除此以外還有多款藥物處于臨床1期階段，這里就不再一一列舉。全球Nav1.8抑制劑研發(fā)管線數(shù)量并不多，其中還有相當(dāng)一部分因各種原因被終止臨床，目前全球?qū)τ陔x子通道藥物的研發(fā)仍有巨大的進(jìn)步空間。

       表1.在研離子通道藥物（部分）

       除電壓門控以外，配體門控、TRP通道等也是當(dāng)今研發(fā)主流靶點(diǎn)，適應(yīng)癥涉及疼痛、咳嗽、癲癇、腦卒中以及退行性疾病、抑郁癥以及癲癇等多項(xiàng)適應(yīng)癥。涉及靶點(diǎn)包括嘌呤受體（P2X2, P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7等）、GABA受體（α1β3γ2, α2β2γ2, α5β2γ2, α6β2γ2等）以及NMDA受體（NR1/2A, NR1/2B；NR1/2C, NR1/2D等）等多種，下表2為部分在研藥物。

       表2.在研藥物（部分）

       作為配體門控受體，P2X3以及GABA受體與多種疾病直接相關(guān)，并且逐漸成為“優(yōu)質(zhì)”靶點(diǎn)。以GABA受體為例，目前該靶點(diǎn)在研藥物適應(yīng)癥主要包括抑郁癥、癲癇以及麻 醉等多種，皆為中樞神經(jīng)領(lǐng)域的適應(yīng)癥，這也是當(dāng)今離子通道藥物研發(fā)的重要方向。

       進(jìn)度方面，由奧鴻醫(yī)藥/華西醫(yī)院所研發(fā)的麻 醉藥物ET-26以處于臨床3期階段，除此以外，還有多款藥物處于臨床2期階段。

       離子通道靶點(diǎn)

       ——高壁壘下蘊(yùn)含巨大潛力與機(jī)遇

       眾多藥企在離子通道藥物新藥研發(fā)上折戟沉沙可以看出離子通道藥物研發(fā)難度之高，究其根本原因則是離子通道藥物特異性差、成藥性差、研發(fā)過程復(fù)雜并且副作用難以控制，最后導(dǎo)致了研發(fā)成本的升高。對(duì)于離子通道藥物的研發(fā)，其中涉及了藥物化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的知識(shí)和技術(shù)。

       高壁壘下蘊(yùn)藏大機(jī)遇，目前離子通道靶向藥物的全球銷售大約在200億美元左右。適應(yīng)癥方面，離子通道藥物適用于心律失常、疼痛、癲癇、抑郁、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病以及糖尿病等多個(gè)領(lǐng)域，由于適應(yīng)癥范圍廣闊，未來離子通道藥物市場(chǎng)將進(jìn)一步提高。

       對(duì)于離子通道藥物，人體內(nèi)參與編碼離子通道的基因多達(dá)400多個(gè)，但目前僅有60余個(gè)得到初步研究，仍有大量離子通道的功能及與疾病的關(guān)系有待闡明，當(dāng)某一基因或某幾個(gè)基因的研究獲得突破時(shí)，或許離子通道藥物的研發(fā)將更上一層樓，所以未來離子通道藥物潛力巨大。

       當(dāng)某款離子通道藥物取得突破時(shí)，迎接它的便是巨大的機(jī)遇，VX-548便是如此。

       VX-548臨床3期試驗(yàn)的成功意義重大，意味著患者不再局限于阿 片類藥物的選擇。三期臨床成功，對(duì)于全球第一大藥物市場(chǎng)的美國(guó)來說意義重大。依據(jù)CDC數(shù)據(jù)，阿 片類藥物過量致死率正加速升高，截至2021年，死于藥物過量的人數(shù)是1999年的六倍多，從2020年到2021年，藥物過量死亡人數(shù)增加了16%以上，在2021年近10.7萬例藥物過量死亡中，涉及阿 片類藥物超75%。由此可見，VX-548獲批后必然會(huì)成為眾多患者的新選擇，市場(chǎng)銷售額有望款速擴(kuò)增。

       圖1.美國(guó)阿 片過量致死率（圖片來源：參考文獻(xiàn)2）

       全球多家藥企一直在致力于探索新型的鎮(zhèn)痛藥物，不僅能媲美阿 片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，還可以提高安全性并且避免成癮，如今VX-548應(yīng)運(yùn)而生，必然會(huì)為Vertex帶來巨大的收益。

       Vertex在VX-150上面折戟沉沙，但是VX-548的成功讓其一掃陰霾，或許這就是離子通道藥物高壁壘下蘊(yùn)含巨大潛力與機(jī)遇的奇妙之處。

       科瑞斯生物

       ——三大技術(shù)平臺(tái)助力藥企進(jìn)軍千億級(jí)別離子通道藥物市場(chǎng)

       藥物研發(fā)當(dāng)然要緊跟相關(guān)的指導(dǎo)原則與法規(guī)。2019年，F(xiàn)DA頒布了新的離子通道臨床前心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指導(dǎo)原則，這意味著對(duì)于離子通道藥物的。臨床前對(duì)藥物心臟安評(píng)的結(jié)果，將直接關(guān)乎到項(xiàng)目的成敗。

       而科瑞斯生物擁有全球頂級(jí)的離子通道新藥研發(fā)服務(wù)及藥物的臨床前心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估平臺(tái)，可為客戶提供優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，確保項(xiàng)目更快、更穩(wěn)的推進(jìn)。

       科瑞斯生物成立于2013年，是國(guó)內(nèi)最早能提供離子通道靶點(diǎn)新藥研發(fā)及專業(yè)化臨床前藥物心臟安全評(píng)估平臺(tái)的企業(yè)。公司擁有多套先進(jìn)的儀器和設(shè)備，能夠提供從細(xì)胞到整體動(dòng)物的不同水平的測(cè)試平臺(tái)以及高通量化合物篩選平臺(tái)。

       目前科瑞斯生物擁有三大服務(wù)平臺(tái)，將助力您更好的進(jìn)行離子通道藥物研發(fā)。

       國(guó)內(nèi)首家可提供臨床前心臟安全評(píng)估平臺(tái)

       科瑞斯生物臨床前心臟安全評(píng)估平臺(tái)涉及的技術(shù)主要包括手動(dòng)膜片鉗、細(xì)胞內(nèi)動(dòng)作電位記錄、 離體心臟灌流系統(tǒng)以及無創(chuàng)傷遙感系統(tǒng)等。

       由于離子通道藥物臨床上經(jīng)常發(fā)生由于心電圖QT延長(zhǎng)而導(dǎo)致的室性扭轉(zhuǎn)性心律失常(TdP)，這將導(dǎo)致藥物的研發(fā)失敗或藥物退市。并且由于室性扭轉(zhuǎn)性心律失常的產(chǎn)生幾率非常低且在大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)中是檢測(cè)不到的，所以藥物前臨床研發(fā)中進(jìn)行心臟安評(píng)是非常有必要的。檢測(cè)項(xiàng)目主要包括觀察藥物對(duì)hERG離子通道，心電圖QTc及心臟上其他主要離子通道包括鈉、鈣、鉀通道等8-10種離子通道的作用、藥物對(duì)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位、離體心臟QTc的影響等，其中hERG及體外QTc是目前新藥臨床申請(qǐng)所必須提供的數(shù)據(jù)之一。

       而科瑞斯生物曾參與FDA及相關(guān)機(jī)構(gòu)的CiPA 的工作，在心臟安評(píng)方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)以及過硬的平臺(tái)技術(shù)。

       圖2.科瑞斯生物臨床前心臟安全評(píng)估平臺(tái)

       以離子通道為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)平臺(tái)

       離子通道是細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜表面的可以形成離子通透性通道的蛋白質(zhì)，廣泛參與機(jī)體細(xì)胞的眾多生理過程，譬如：神經(jīng)傳導(dǎo)，肌肉收縮，感覺的形成，細(xì)胞的分泌，細(xì)胞增生和分化，學(xué)習(xí)與記憶，免疫反應(yīng)等。離子通道的功能異常會(huì)導(dǎo)致諸多疾病，因此離子通道是非常具有吸引力的藥物靶點(diǎn)，在新藥研究中有著重要作用。

       科瑞斯生物離子通道為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)平臺(tái)主要包括四大板塊，分別為鎮(zhèn)痛、房顫、 離體心臟缺血模型以及腦片長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)記錄。

       圖3.科瑞斯生物離子通道新藥研發(fā)平臺(tái)

       臨床前藥物研發(fā)服務(wù)平臺(tái)

       科瑞斯生物臨床前藥物研發(fā)服務(wù)平臺(tái)業(yè)務(wù)包括靶點(diǎn)驗(yàn)證、活性化合物發(fā)現(xiàn)、活性化合物到先導(dǎo)化合物的篩選以及先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。目前科瑞斯生物已經(jīng)開發(fā)出近100種離子通道相關(guān)的研發(fā)及化合物篩選平臺(tái)，適應(yīng)癥方面則包括鎮(zhèn)痛、癲癇、抑郁癥、中風(fēng)、慢性咳嗽以及心衰等多種。

       圖4.科瑞斯生物臨床前藥物研發(fā)服務(wù)平臺(tái)

       除此以外，科瑞斯生物與Reaction Biology Corporation (RBC)達(dá)成戰(zhàn)略伙伴關(guān)系，RBC藥物研發(fā)服務(wù)平臺(tái)可提供細(xì)胞試驗(yàn)服務(wù)、生化試驗(yàn)服務(wù)、生物物理測(cè)定服務(wù)、重組蛋白以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等多項(xiàng)服務(wù)。

       科瑞斯生物建立的藥物心臟安評(píng)平臺(tái)及新藥研發(fā)平臺(tái)，是中國(guó)國(guó)內(nèi)首 個(gè)專業(yè)化的藥物心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估公司，其技術(shù)在國(guó)內(nèi)處于先進(jìn)地位，并且與國(guó)際保持同步。

       離子通道藥物有望為許多疾病的治療帶來新的可能性，但在開發(fā)和應(yīng)用過程中，仍需深入的研究以確保藥物安全有效的用于臨床。