近日，貝達(dá)藥業(yè)1類化藥BPI-520105片獲得CDE臨床試驗(yàn)批件，適應(yīng)癥為攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的實(shí)體瘤。據(jù)悉，全球尚無(wú)Pan-EGFR小分子抑制劑上市，該藥有望成為全球首 個(gè)pan-EGFR抑制劑。
EGFR抑制劑戰(zhàn)火燃起，貝達(dá)藥業(yè)BPI-520105片引發(fā)的國(guó)內(nèi)研發(fā)競(jìng)賽，激戰(zhàn)正酣。
1700億元國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，貝達(dá)EGFR新藥能否迎來(lái)拐點(diǎn)，再創(chuàng)輝煌？
01
EGFR抑制劑王 者
BPI-520105由貝達(dá)藥業(yè)自主開(kāi)發(fā)，是一款新型強(qiáng)效、高選擇性的泛EGFR（Pan-EGFR）抑制劑。據(jù)貝達(dá)藥業(yè)報(bào)道，該藥物在臨床前研究中展現(xiàn)出了良好的體外及體內(nèi)活性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及安全性。
BPI-520105針對(duì)多種EGFR突變均有效，能夠有效抑制EGFR常見(jiàn)及罕見(jiàn)的單突變、攜帶T790M和/或C797S的雙突變和三突變等。值得關(guān)注的是，BPI-520105在研適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，并非單一瘤種，其在肺癌、結(jié)腸癌等適應(yīng)癥的臨床研究或?qū)⑼秸归_(kāi)。
對(duì)于貝達(dá)來(lái)講，BPI-520105這一產(chǎn)品可以成為其已上市小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的重要補(bǔ)丁。目前針對(duì)EGFR這一靶點(diǎn)，貝達(dá)是國(guó)內(nèi)唯一一家同時(shí)擁有第一代EGFR-TKI和第三代EGFR-TKI的企業(yè)。
2011年，貝達(dá)藥業(yè)的重磅產(chǎn)品肺癌靶向治療藥物?？颂婺嵘鲜?，成為國(guó)內(nèi)首 款具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥，在人民大會(huì)堂召開(kāi)上市發(fā)布會(huì)，成為打破進(jìn)口EGFR-TKI壟斷中國(guó)市場(chǎng)的先鋒，時(shí)任衛(wèi)生部部長(zhǎng)的陳竺稱其堪稱中國(guó)新藥創(chuàng)制領(lǐng)域的“兩彈一星”，更是于2015年榮獲國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。
甲磺酸貝福替尼是第三代的小分子口服EGFR-TKI，能夠同時(shí)結(jié)合EGFR敏感突變和T790M突變。貝福替尼被認(rèn)為是埃克替尼接棒者，IRC評(píng)估的貝福替尼組和埃克替尼組mPFS分別為22.1個(gè)月和13.8個(gè)月（HR=0.49，P＜0.0001）。而B(niǎo)PI-520105由于涵蓋EGFR突變類型的范圍較大，對(duì)于一代、三代抑制劑治療后的繼發(fā)耐藥或?qū)l(fā)揮一定的作用。
除了BPI-520105，貝達(dá)EGFR靶點(diǎn)還有另一個(gè)重磅在研項(xiàng)目。BPI-361175是一個(gè)由貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的新型強(qiáng)效、選擇性的第四代表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)口服小分子抑制劑，擬治療攜帶EGFR C797S突變及其他EGFR相關(guān)突變的晚期非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-361175體內(nèi)外生物學(xué)活性一致，能有效抑制攜帶EGFR C797S突變腫瘤細(xì)胞的增殖，并在多個(gè)攜帶EGFR相關(guān)突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。
02
1700億市場(chǎng)，
EGFR身在紅海
當(dāng)前，靶向EGFR成為治療腫瘤的重要策略之一。
EGFR突變類型眾多，主要包括外顯子19基因突變、外顯子20基因突變、外顯子21基因突變、外顯子18基因突變等。
19號(hào)外顯子缺失突變和21號(hào)外顯子L858R突變被成為經(jīng)典敏感突變。除此以外，EGFR突變?cè)谀c癌中也較為常見(jiàn)。
表1 常見(jiàn)EGFR突變類型及其敏感小分子藥物
數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)數(shù)據(jù)整理
目前針對(duì)EGFR研發(fā)設(shè)計(jì)的靶向藥物分為兩大類：?jiǎn)慰寺】贵w和TKI。
由于TKI主要針對(duì)EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶區(qū)域的結(jié)合位點(diǎn)，該位點(diǎn)在藥物作用下易發(fā)生突變。一代的吉非替尼的耐藥中位時(shí)間在1年左右，1-3代TKI耐藥的機(jī)制多為T790M/C797S。在EGFR基因突變中，C797S/G點(diǎn)突變常與T790M點(diǎn)突變同時(shí)出現(xiàn)，且存在順式/反式兩種不同關(guān)系。
針對(duì)敏感突變/T790M/C797S順式突變?nèi)蛔兊幕颊呱袩o(wú)有效的靶向藥物，BPI-520105能否填補(bǔ)這一空白還有待觀望。
表2 國(guó)內(nèi)已上市EGFR-TKI
數(shù)據(jù)來(lái)源：《表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑研究進(jìn)展》
EGFR突變與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，面對(duì)國(guó)內(nèi)1700億元的巨大市場(chǎng)，EGFR—TKI的研發(fā)處在一片紅海。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)分析，包括已上市藥品在內(nèi)，目前進(jìn)入臨床階段的EGFR-TKI多發(fā)60余種，適應(yīng)癥涵蓋非小細(xì)胞肺癌、肺鱗癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等，已上市藥品的適應(yīng)癥也在不斷拓展。
表3 在研EGFR-TKI情況（部分）
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
03
結(jié)語(yǔ)
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)EGFR-TKI市場(chǎng)中，一代TKI占據(jù)了93.2%，而到了2019年，第三代TKI市場(chǎng)份額已達(dá)到了47.3%，并且在持續(xù)上升。而目前制藥巨頭紛紛上馬四代TKI，貝達(dá)的pan-EGFR抑制劑能否延長(zhǎng)耐藥時(shí)間，在激烈的研發(fā)大戰(zhàn)中脫穎而出，值得期待。
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