前言
DMD（杜氏肌營養(yǎng)不良癥）的發(fā)病機(jī)理是由于患者體內(nèi)編碼抗肌萎縮蛋白
(dystrophin）的基因發(fā)生變異，導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷。在臨床表現(xiàn)上，患者會出現(xiàn)全身肌肉漸進(jìn)式退化和運(yùn)動功能減退，同時(shí)也會影響心臟功能與呼吸系統(tǒng)，多數(shù)患者在十幾歲時(shí)會失去行走能力，發(fā)病后期其心肺功能也會逐漸衰竭，并最終死亡。
有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。中國則是杜氏肌營養(yǎng)不良癥患病人數(shù)最高的國家之一，每年有400~500例患兒出生，累計(jì)患者達(dá)7-8萬人。
近日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了ITF Therapeutics公司的Duvyzat （吉維諾他）,Duvyzat是首 個(gè)獲準(zhǔn)用于所有基因變異患者的非甾體類藥物。也是自去年6月以來杜氏肌營養(yǎng)不良癥的第三種新療法。
本文將對三種治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的療法進(jìn)行總結(jié)。
Duvyzat(Givinostat吉維諾他）
生產(chǎn)商：ITF Therapeutics
注冊情況：2020年10月，F(xiàn)DA授予了Givinostat治療DMD的罕見兒科疾病資格（RPDD)。早些時(shí)候，F(xiàn)DA和EMA還授予了Givinostat治療DMD的孤兒藥資格（ODD)、治療DMD的快速通道資格(FTD)。2023年7月獲得FDA優(yōu)先審評，最終于2024年3月批準(zhǔn)上市，口服治療六歲及以上杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。
藥物機(jī)制：在DMD患者的肌肉組織中，組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性異常升高，這種升高的HDAC活性可能促使肌肉再生受損，并妨礙肌肉超細(xì)纖維適應(yīng)收縮的能力。Givinostat旨在通過抑制DMD 患者中異常升高的HDAC活性，緩解肌肉組織的損害，保護(hù)肌肉超細(xì)纖維的功能，從而為此類患者提供一種全新的治療策略。
臨床療效：Givinostat此次獲批是基于一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果。該試驗(yàn)的對象為已接受類固醇治療至少6個(gè)月的179名平均年齡為9歲的具有行走能力的男性患者?；颊咭?: 1的比例隨機(jī)分配，接受口服Givinostat或安慰劑治療18個(gè)月。每日兩次，同時(shí)繼續(xù)他們的皮質(zhì)類固醇治療方案。
治療主要終點(diǎn)是使用爬4級樓梯來測量運(yùn)動功能從基線到第18個(gè)月的變化。研究結(jié)果顯示，DMD患兒在接受18個(gè)月的Givinostat治療后，計(jì)時(shí)運(yùn)動功能有所改善，接受Givinostat治療的患者從基線到第18個(gè)月爬4級樓梯的平均時(shí)間變化為1.25秒，而安慰劑組患者則為3.03秒。
此外，試驗(yàn)還達(dá)成了各項(xiàng)次要終點(diǎn)，包括NorthStar門診評估量表（NSAA）得分、起立時(shí)間、肌肉力量分析以及磁共振脂肪浸潤評估。與安慰劑相比，接受Duvyzat治療的患者18個(gè)月后NSAA評分惡化較少。
在安全性上，最常見的副作用是腹瀉、腹痛、血小板減少、惡心／嘔吐、甘油三酯增加和發(fā)燒。
Elevidys
生產(chǎn)商：Sarepta Therapeutics
注冊情況：2021年12月，F(xiàn)DA授予孤兒藥資格（ODD),2022年6月獲得治療DMD的罕見兒科疾病資格（RPDD)。2022年11月獲得FDA優(yōu)先審評，最終于2023年6月加速批準(zhǔn)上市。適應(yīng)癥為4-5歲患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）且已確認(rèn)DMD基因發(fā)生突變的門診兒童患者。
藥物機(jī)制：基因療法Elevidys是一種基于腺病毒（AAV rh74）的重組基因療法，將表達(dá)抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin)的轉(zhuǎn)基因包裝在AAV病毒載體中，從而向肌肉細(xì)胞傳遞抗肌萎縮蛋白，以彌補(bǔ)患者缺乏的正常蛋白，該療法可以對所有類型的DMD患者有效，且Elevidys僅需單次靜脈輸注給藥。
臨床療效：加速批準(zhǔn)的主要依據(jù)是多中心NCT03769116和NCT04626674的療效和安全性數(shù)據(jù)。試驗(yàn)包括兩部分，其中第1部分的患者接受Elevidys或安慰劑治療，并隨訪48周。而在試驗(yàn)第2部分，讓第1部分接受安慰劑治療的患者接受Elevidys治療，而在第1部分接受Elevidys治療的患者轉(zhuǎn)為使用安慰劑，并對所有試驗(yàn)參與者進(jìn)行額外隨訪48周。
此隨機(jī)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證實(shí)接受Elevidys 治療的4-5歲DMD患者體內(nèi)存有Elevidys 微抗肌萎縮蛋白的表達(dá)。FDA最終認(rèn)為，根據(jù)所遞交的數(shù)據(jù)，Elevidys微抗肌萎縮蛋白表達(dá)（替代終點(diǎn)）的增加，可合理地用以預(yù)測4-5歲DMD患者的臨床獲益。
此外，Elevidys還在進(jìn)行SRP-9001-301試驗(yàn)，這是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)雙盲、安慰劑為對照的III期臨床試驗(yàn)，在126名4-7歲的DMD患者中進(jìn)行。FDA可能根據(jù)此試驗(yàn)數(shù)據(jù)考慮擴(kuò)大Elevidys的使用范圍，使其能夠被用于6-7歲DMD患者的治療。此外，Sarepta亦計(jì)劃開展Elevidys 在8歲以上患者的臨床試驗(yàn)。
最常見的不良反應(yīng)報(bào)告為嘔吐、惡心、肝功能檢查結(jié)果升高、發(fā)熱和血小板減少。此外，在臨床試驗(yàn)中觀察到免疫介導(dǎo)的肌炎和急性嚴(yán)重心肌炎以及肌鈣蛋白﹣1升高。
Agamree (vamorolone)
生產(chǎn)商：Santhera Pharmaceuticals & ReveraGen BioPharma
注冊情況：2023年10月FDA批準(zhǔn)Agamree用于治療2歲及以上患者的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD)，此前也曾獲得FDA 罕見兒科疾病及孤兒藥的資格認(rèn)定。2023年歐盟批準(zhǔn)上市。曙方（上海）醫(yī)藥科技有限公司目前正在中國進(jìn)行上市申請。
藥物機(jī)制：AGAMREE(Vamorolone)是一種全新的藥物，它與普通類固醇藥物的區(qū)別在于，能夠有選擇性地激活類固醇的某些信號通路。在DMD患者中，類固醇藥物的抗炎癥效果是介導(dǎo)藥物療效的主要機(jī)制，但是類固醇的其它活性會帶來影響患者生活質(zhì)量的副作用。Vamorolone能夠在保持類固醇對DMD療效的同時(shí)減少副作用的產(chǎn)生，Vamorolone被定位為現(xiàn)有皮質(zhì)類固醇的替代品，為DMD患者提供更為安全和有效的治療選擇。
臨床療效：該批準(zhǔn)基于隨機(jī)、雙盲、安慰劑和活性對照2b期VISION-DMD研究(NCT03439670）的數(shù)據(jù)，該研究評估了vamorolone對4歲至7歲患有DMD的能走動的男孩的療效和安全性，總治療期長達(dá)30個(gè)月。
結(jié)果表明：24周時(shí)從初始到站立測試(TTSTAND）速度，6分鐘步行測試(6MWT)，以及跑步或步行10米的時(shí)間(TTRW）均優(yōu)于安慰劑。此外，接受Vamorolone治療的患者在生長方面表現(xiàn)出與安慰劑治療相似的效果，而相較之下，接受潑尼松治療的患者則呈現(xiàn)生長遲緩。此外，從潑尼松轉(zhuǎn)為Vamorolone的患者在研究的剩余時(shí)間內(nèi)成功恢復(fù)了身高增長。
最常見的不良反應(yīng)是庫欣樣特征、精神疾病、嘔吐、體重增加和維生素D缺乏。
總結(jié)
DMD管線也充滿了新的候選藥物，包括輝瑞的迷你抗肌萎縮蛋白基因療法fordadistrogene movaparvovec,◇計(jì)將于2024年下半年獲得III期數(shù)據(jù)，以及REGENXBIO的一次性基因療法。未來，隨著更多創(chuàng)新療法上市，有望為全球范圍內(nèi)的DMD患者提供更為個(gè)體化和創(chuàng)新的治療方案。
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