創(chuàng)新藥行業(yè)的寒冬并未過(guò)去，但變化在悄然發(fā)生。

       2024年開年以來(lái)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out進(jìn)入新高潮。在這背后，是藥企新一代研發(fā)成果開始出現(xiàn)，創(chuàng)新藥新鮮血液的加速涌現(xiàn)。

       而在財(cái)報(bào)季，我們更能看到，部分創(chuàng)新藥企研發(fā)、商業(yè)化環(huán)節(jié)已經(jīng)打通，自我造血能力在不斷增強(qiáng)。不管是研發(fā)能力還是商業(yè)化能力，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企都在持續(xù)證明自己。

       可以預(yù)見，一些頭部創(chuàng)新藥企，接下來(lái)將會(huì)進(jìn)入發(fā)展新階段。

       一方面，這些藥企已經(jīng)打開全球市場(chǎng)大門，國(guó)際化布局預(yù)期兌現(xiàn)；另一方面，他們此前的研發(fā)積累，會(huì)隨著藥物獲批、新適應(yīng)癥上市，持續(xù)貢獻(xiàn)不菲的收入。

       這些藥企往往又是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新實(shí)力最強(qiáng)的選手，隨著自我造血能力的大幅增強(qiáng)，他們將能夠擺脫周期的束縛，進(jìn)入“現(xiàn)金流-創(chuàng)新”飛輪加速的階段。

       日前公布財(cái)報(bào)的君實(shí)生物，就在展示這樣的發(fā)展軌跡。

       / 01 /

       國(guó)際敘事開啟

       從模仿到創(chuàng)新，從國(guó)內(nèi)走向世界舞臺(tái)，每一步都布滿了挑戰(zhàn)。然而，正是這些挑戰(zhàn)塑造了今天中國(guó)創(chuàng)新藥企的實(shí)力。

       如今，談及中國(guó)創(chuàng)新藥企，我們不再將其視為“追隨者”，而是作為“并跑者”，甚至“先行者”和“探索者”，在某些領(lǐng)域取得突破，為全球患者帶來(lái)了新的治療方案。這正是君實(shí)生物所講述的故事。

       作為首 個(gè)登陸美國(guó)市場(chǎng)的國(guó)產(chǎn)PD-1，君實(shí)生物的特瑞普利單抗，快速放量已經(jīng)是一張明牌。

       首先，是獨(dú)家適應(yīng)癥帶來(lái)的明確預(yù)期。

       去年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)特瑞普利單抗用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的全線（一、二線）治療，成為美國(guó)首 個(gè)獲批鼻咽癌治療的免疫療法，填補(bǔ)美國(guó)市場(chǎng)空白。

       除了適應(yīng)癥獨(dú)家外，特瑞普利單抗還具備極大臨床優(yōu)勢(shì)：其兩項(xiàng)臨床研究POLARIS-02和JUPITER-02以極高的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)取得了優(yōu)異的數(shù)據(jù)結(jié)果，患者生存獲益顯著，獲得美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南的首選推薦。

       這使得特瑞普利單抗在鼻咽癌治療領(lǐng)域具備獲得廣泛認(rèn)可的基礎(chǔ)。在美國(guó)，醫(yī)生極其重視基于“數(shù)據(jù)”和“證據(jù)”的治療選擇。君實(shí)生物的合作方Coherus正在嘗試推動(dòng)，讓特瑞普利單抗跨越患者的所有治療線。比如，剛剛接受二線化療的患者，也能夠立即獲得特瑞普利單抗。據(jù)Coherus透露，其在美國(guó)與主流醫(yī)生超50次會(huì)議的廣泛交流中，這一策略獲得了超過(guò)90%專家的支持。

       按照Coherus預(yù)期，特瑞普利單抗在鼻咽癌全線治療的年銷售峰值大約會(huì)在2億美金左右。

       其次，Coheurs對(duì)特瑞普利單抗的高度重視，增強(qiáng)了這一預(yù)期實(shí)現(xiàn)的確定性。

       在年初，Coheurs完成了戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，將眼科產(chǎn)品出售，專注于腫瘤領(lǐng)域。在Coherus的新戰(zhàn)略中，特瑞普利單抗占據(jù)了核心位置。根據(jù)Coherus表述：

       其計(jì)劃專注于腫瘤微環(huán)境及與PD-1通路互補(bǔ)的高潛力產(chǎn)品線，特瑞普利單抗是與新型藥物聯(lián)合研究的支柱。

       這意味著，Coherus將投入更多資源以發(fā)掘特瑞普利單抗的潛力。實(shí)際情況也證明了這一點(diǎn)。目前，Coherus已經(jīng)在鼻咽癌領(lǐng)域找到了有效的市場(chǎng)策略——精準(zhǔn)營(yíng)銷。

       具體來(lái)說(shuō)，Coheurs部署了與鼻咽癌ICD-10（疾病分類）代碼相關(guān)的實(shí)時(shí)理賠系統(tǒng)和電子病歷數(shù)據(jù)源。借助這些工具，一旦腫瘤醫(yī)生接觸到鼻咽癌患者，就會(huì)立即提醒公司的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行跟進(jìn)，隨后觸發(fā)兩個(gè)步驟：針對(duì)性地聯(lián)系醫(yī)生/專家進(jìn)行電話營(yíng)銷，向該醫(yī)生投放高度針對(duì)性的品牌數(shù)字廣告。這種精準(zhǔn)營(yíng)銷策略已證明非常有效，貢獻(xiàn)了超過(guò)60%的新增訂購(gòu)賬戶。

       據(jù)Coherus統(tǒng)計(jì)，自上市以來(lái)，已有59個(gè)診所和醫(yī)院賬戶訂購(gòu)了特瑞普利單抗。在NCCN指定的33個(gè)癌癥中心中，55%已經(jīng)將特瑞普利單抗加入其處方列表，其余則在進(jìn)行P&T（藥學(xué)和治療）審查。

       照這個(gè)勢(shì)頭，特瑞普利單抗在鼻咽癌適應(yīng)癥上達(dá)到銷售峰值的時(shí)間預(yù)計(jì)不會(huì)太長(zhǎng)。根據(jù)Coheurs的預(yù)測(cè)，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)可能只需大約2-3年。

       當(dāng)然，特瑞普利單抗在美國(guó)市場(chǎng)的潛力，遠(yuǎn)不止于鼻咽癌適應(yīng)癥。

       上文提及，Coheurs將特瑞普利單抗視為戰(zhàn)略重心。根據(jù)財(cái)報(bào)，Coherus圍繞特瑞普利單抗的聯(lián)合療法探索，具有兩個(gè)特點(diǎn)：

       一方面，適應(yīng)癥覆蓋范圍廣，包括肝癌、肺癌，甚至是PD-1耐藥的腫瘤患者；另一方面，則是探索范圍廣，聯(lián)用組合包括DNA疫苗等前沿療法，意味著后續(xù)的競(jìng)爭(zhēng)力可能更強(qiáng)。

       特瑞普利單抗聯(lián)合療法的推進(jìn)大概率也會(huì)超預(yù)期。在電話會(huì)議中，Coheurs表示在今年就會(huì)啟動(dòng)特瑞普利單抗和貝伐珠單抗、IL-27拮抗劑casdozokitug開展肝癌一線療法的研究。

       從策略來(lái)看，Coheurs追求的不僅是藥物的協(xié)同，還包括癌種的協(xié)同。日前，Coheurs與INOVIO達(dá)成的合作，就是這樣一個(gè)例子。雙方將開展INO-3112（靶向HPV 16/18的DNA癌癥疫苗）與特瑞普利單抗聯(lián)合療法的探索，適應(yīng)癥是局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，與鼻咽癌具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，因?yàn)閮烧叨紝儆?ldquo;頭頸部腫瘤”大類范疇，在科室層面不分家。

       總體而言，特瑞普利單抗美國(guó)市場(chǎng)的發(fā)展邏輯極為清晰：從鼻咽癌快速出圈，再到覆蓋更多適應(yīng)癥的聯(lián)合療法不斷突圍。

       這意味著，美國(guó)市場(chǎng)能為君實(shí)生物帶來(lái)不菲收入。按照Coheursu預(yù)期，到2032年特瑞普利單抗銷售額有望逼近20億美金。根據(jù)合作條款，君實(shí)生物能夠享有美國(guó)市場(chǎng)銷售凈利潤(rùn)的兩位數(shù)分成。

       而實(shí)際上，美國(guó)市場(chǎng)只是特瑞普利單抗國(guó)際布局的一個(gè)起點(diǎn)。君實(shí)生物還在同步加速進(jìn)軍東南亞、中東、北非、歐洲等海外市場(chǎng)。

       目前，與合作伙伴一同，君實(shí)生物已在50多個(gè)國(guó)家或地區(qū)鋪建商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)，并陸續(xù)啟動(dòng)了上市注冊(cè)工作。目前，特瑞普利單抗已在歐盟、英國(guó)、澳大利亞、新加坡、印度、南非、智利、約旦等國(guó)家和地區(qū)提交了多項(xiàng)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，其中歐盟已完成對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP核查。

       特瑞普利單抗獲FDA批準(zhǔn)后，后續(xù)在海外其他國(guó)家和地區(qū)的注冊(cè)進(jìn)程加快是大概率事件。

       一方面，可以通過(guò)一些合作框架走特殊通道。比如，特瑞普利單抗作為第一個(gè)加入奧比斯項(xiàng)目（Project Orbis）的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，有望在澳大利亞、新加坡等多個(gè)國(guó)家加速上市進(jìn)程；另一方面，F(xiàn)DA批準(zhǔn)之后，在一些非ICH國(guó)家（比如中南亞、中東等）也可以簡(jiǎn)化流程，只做行政審評(píng)。

       不難預(yù)見，未來(lái)兩年，特瑞普利單抗海外里程碑將會(huì)密集到來(lái)。

       隨著這一系列戰(zhàn)略布局陸續(xù)落地，君實(shí)生物在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力和影響力會(huì)逐漸展露。

       除特瑞普利單抗外，君實(shí)生物還有另一張“隱藏王牌”，BTLA單抗tifcemalimab。

       目前，tifcemalimab已啟動(dòng)兩項(xiàng)III期注冊(cè)臨床：一項(xiàng)是tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗用于治療局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC），正在開展國(guó)際多中心III期臨床，已完成中、美、歐三地的首例患者入組及給藥；另一項(xiàng)是tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗用于治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），即覆蓋了實(shí)體瘤和血液瘤。

       另外還有多項(xiàng)tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗的Ib/II期臨床研究正在中國(guó)和美國(guó)同步開展中。特瑞普利單抗和BTLA單抗這對(duì)王牌組合，未來(lái)有望聯(lián)合解鎖更多瘤種的應(yīng)用，為國(guó)際業(yè)務(wù)的擴(kuò)展奠定基礎(chǔ)。

       / 02 /

       商業(yè)化增長(zhǎng)預(yù)期兌現(xiàn)

       先研發(fā)后變現(xiàn)的發(fā)展模式，決定了創(chuàng)新藥企在豐收之前，可能要面對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的孤獨(dú)和等待；但一旦戰(zhàn)略布局成熟，步入收獲季節(jié)，便是連綿不絕的爆發(fā)之時(shí)。

       君實(shí)生物的崛起印證了這一點(diǎn)。

       作為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的先行者，君實(shí)生物在靶點(diǎn)、疾病適應(yīng)癥的布局上始終保持著前瞻性，靜默耕耘織就了一張?jiān)鲩L(zhǎng)之網(wǎng)。

       截至目前，君實(shí)生物在國(guó)內(nèi)已經(jīng)有3款創(chuàng)新藥進(jìn)入商業(yè)化階段，分別為：特瑞普利單抗、新冠口服藥民得維、阿達(dá)木單抗類似藥君邁康。3款商業(yè)化產(chǎn)品驅(qū)動(dòng)君實(shí)生物收入持續(xù)增長(zhǎng)。2023年，君實(shí)生物來(lái)自藥品的收入同比增長(zhǎng)58%。其中，特瑞普利單抗銷售收入9.19億元，同比增長(zhǎng)25%。

       在腫瘤和自免領(lǐng)域之外，君實(shí)生物在心腦血管領(lǐng)域的布局也即將迎來(lái)首 個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品：昂戈瑞西單抗（PCSK9）預(yù)計(jì)在2024年上市。

       未來(lái)新藥物、新適應(yīng)癥的持續(xù)獲批，保證了君實(shí)生物未來(lái)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的可持續(xù)性。

       以PD-1特瑞普利單抗為例。截至目前，特瑞普利單抗在全球開展了超過(guò)40多項(xiàng)由公司發(fā)起的臨床研究。接下來(lái)，特瑞普利單抗將會(huì)進(jìn)入有節(jié)奏的收獲階段：每年有新適應(yīng)癥逐步上市、進(jìn)入醫(yī)保。

       2023年，特瑞普利單抗3項(xiàng)適應(yīng)癥（1LnsqNSCLC、NPC、ESCC）入圍醫(yī)保；2024年，仍是特瑞普利單抗的密集收獲期，特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于可手術(shù)NSCLC圍手術(shù)期治療的適應(yīng)癥已獲NMPA批準(zhǔn)，另外還有用于晚期三陰性乳腺癌、晚期腎細(xì)胞癌一線治療、廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療等新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)已獲NMPA受理。

       由于君實(shí)生物在以上多個(gè)適應(yīng)癥均進(jìn)度領(lǐng)先，且此類適應(yīng)癥用藥周期較長(zhǎng)，未來(lái)其在市場(chǎng)推廣中有望取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)。例如，圍手術(shù)期NSCLC適應(yīng)癥具有覆蓋范圍廣,“首 個(gè)+唯一”的特點(diǎn)。

       圍手術(shù)期指術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助階段，覆蓋癌癥II期或III期癌癥患者。太平洋研報(bào)數(shù)據(jù)顯示，在NSCLC領(lǐng)域，大約40%患者在確診時(shí)，處于上述階段。II期或III期患者通?？梢允中g(shù)切除，但30-55%患者面臨復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)的術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助化療僅提升5年OS率約5%，免疫治療的加入帶來(lái)了治療革新。目前，國(guó)內(nèi)圍手術(shù)NSCLC領(lǐng)域，獲批的僅有特瑞普利單抗。

       實(shí)際上，不僅是圍手術(shù)期NSCLC，今年特瑞普利單抗還有望獲批的適應(yīng)癥中，包括一線TNBC、一線RCC都具有“獨(dú)家”特點(diǎn)。

       并不意外。一直以來(lái)，在管線布局方面，君實(shí)生物追求的不僅是數(shù)量上的增加，更注重的是深度。例如，特瑞普利單抗除了圍繞一線療法展開布局外，還前瞻預(yù)判了免疫2.0時(shí)代的發(fā)展趨勢(shì)，順勢(shì)完成卡位。

       一方面，在輔助/新輔助治療領(lǐng)域，君實(shí)生物處于全球第一梯隊(duì)、國(guó)內(nèi)遙遙領(lǐng)先的位置。

       上文提及，特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于可手術(shù)NSCLC圍手術(shù)期治療的適應(yīng)癥已獲NMPA批準(zhǔn)，是率先突破該適應(yīng)癥的國(guó)產(chǎn)PD-1。

       這只是開始。在術(shù)后輔助和圍手術(shù)期領(lǐng)域，特瑞普利單抗還覆蓋了胃癌、肝癌、食管癌等國(guó)內(nèi)高發(fā)癌種，公司預(yù)計(jì)食管鱗癌圍術(shù)期研究將會(huì)在2024年讀出數(shù)據(jù)。

       另一方面，在與免疫療法、ADC、抗血管生成藥物等諸多前沿領(lǐng)域的聯(lián)合療法探索中，君實(shí)生物同樣基于差異化理念，通過(guò)自有搭建的管線和廣泛合作具備全球競(jìng)爭(zhēng)力。

       因此，隨著這些新藥物、新適應(yīng)癥的持續(xù)上市，君實(shí)生物的收入將會(huì)持續(xù)增厚。

       / 03 /

       “現(xiàn)金流-創(chuàng)新”飛輪加速

       一家創(chuàng)新藥企的崛起，并非源于某種神秘力量，而是源自不懈的努力和持續(xù)的積累。說(shuō)白了，成功是努力的積累，不是偶然。

       君實(shí)生物的成長(zhǎng)故事也是如此。我們能夠看到，君實(shí)生物發(fā)展提速背后，在于其各個(gè)環(huán)節(jié)能力的持續(xù)提升。

       隨著鄒建軍博士等行業(yè)頂 尖好手的加入，君實(shí)生物的執(zhí)行效率在大幅提升。2023年，君實(shí)生物在全球范圍內(nèi)，有6項(xiàng)NDA獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)受理，是數(shù)量最多的創(chuàng)新藥企之一。

       在商業(yè)化方面，君實(shí)生物也是繼續(xù)加速度。截至報(bào)告期末，特瑞普利單抗已累計(jì)在全國(guó)超過(guò)五千家醫(yī)療機(jī)構(gòu)及約兩千家專業(yè)藥房及社會(huì)藥房銷售。

       可以預(yù)見的是，君實(shí)生物銷售效率將會(huì)持續(xù)改善。畢竟，銷售團(tuán)隊(duì)的擴(kuò)張規(guī)模是可控的，隨著銷售額的攀升，人均產(chǎn)能將會(huì)顯著增加，推動(dòng)君實(shí)生物更快走向盈虧平衡點(diǎn)。

       而隨著君實(shí)生物具備更強(qiáng)的造血能力，也將進(jìn)入“現(xiàn)金流-創(chuàng)新”飛輪加速的發(fā)展新周期。

       在研發(fā)儲(chǔ)備方面，君實(shí)生物已經(jīng)成功打造了7個(gè)技術(shù)平臺(tái)，包括單抗、雙抗、ADC、siRNA等。由于這些這些平臺(tái)均具有一定特色，未來(lái)君實(shí)有能力依托這些平臺(tái)在多個(gè)前沿領(lǐng)域構(gòu)筑具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的管線。

       例如，在siRNA領(lǐng)域，君實(shí)生物的技術(shù)平臺(tái)具備提高siRNA穩(wěn)定性、降低副作用以及高效等特點(diǎn)。因此，其ANGPTL3靶點(diǎn)能夠快速展露頭角。JS401是基于公司siRNA平臺(tái)開發(fā)的 ANGPTL3 siRNA 藥物，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床1期階段。在同靶點(diǎn)、同機(jī)制領(lǐng)域，JS401的進(jìn)度處于國(guó)內(nèi)第一，全球前三。

       當(dāng)然，對(duì)于創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，能否快速推動(dòng)核心管線向前，除了能力之外，資金等資源也不可或缺。自我造血能力不斷增強(qiáng)的君實(shí)生物將加速走入正循環(huán)：“特瑞普利單抗等商業(yè)化管線帶來(lái)豐厚的現(xiàn)金流反哺創(chuàng)新，創(chuàng)新成果增厚現(xiàn)金流，現(xiàn)金流繼續(xù)加速創(chuàng)新成果兌現(xiàn)”的飛輪加速的過(guò)程。