3月27日，和黃醫(yī)藥賽沃替尼片一線治療MET外顯子14跳躍突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者適應癥的上市申請獲CDE受理。MET與非小細胞肺癌關系密切，賽沃替尼作為首 個上市的國產MET抑制劑，此次NDA標志著其在MET14跳躍突變NSCLC再下一城。

       MET是何物？

       MET與NSCLC關系密切，是EGFR TKI治療后耐藥的主要機制之一。

       MET基因也稱為 c?MET，為原癌基因，位于人類第7號染色體長臂，DNA長度約為125 kb，包含21個外顯子和20個內含子。MET基因編碼的MET蛋白屬于酪氨酸激酶受體，其天然配體肝細胞 生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）能夠與MET的細胞外結構域結合，促使MET發(fā)生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號通路，如 PI3K?AKT、RAS?MAPK、STAT和Wnt/β?catenin等，從而發(fā)揮促進細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲及血管生成等效應，這在正常組織發(fā)育和腫瘤進展中都發(fā)揮著重要作用。

       MET基因異常主要表現(xiàn)為四種形式，包括MET 14外顯子跳躍突變、MET基因擴增、MET激酶域突變和MET融合、MET蛋白過表達。MET 14跳突通過阻礙蛋白降解持續(xù)激活下游信號；MET基因點突變、MET基因融合以及MET基因擴增則直接激活MET激酶或導致蛋白表達增加，進而持續(xù)激活下游信號；MET 蛋白水平的過表達可使細胞膜表面 MET受體增加，HGF敏感性增加，導致MET通路的異常活化。

       MET與非小細胞肺癌關系密切。MET 14 跳突是晚期 NSCLC 的驅動基因突變之一，公開數(shù)據(jù)顯示，發(fā)生率約2%~3%，我國每年新發(fā)患者約1萬-2萬人；此外，MET基因擴增和MET蛋白過表達是非小細胞肺癌接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI）治療后耐藥的主要機制之一，可作為晚期患者耐藥后聯(lián)合靶向治療的潛在分子標志物。多項臨床研究結果顯示，伴有MET基因擴增和/或蛋白過表達的TKI耐藥患者能從MET抑制劑治療中獲益，國內外多個指南共識均推薦MET基因擴增或者蛋白過表達檢測。

       圖1：非小細胞肺癌中MET異常的發(fā)生率和臨床意義

       圖片來源：中華醫(yī)學會《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》

       5款MET小分子抑制劑已獲批上市

       目前，全球范圍內，共五款MET小分子抑制劑獲批上市，分別是和黃醫(yī)藥的賽沃替尼、鞍石生物的伯瑞替尼、默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼，以及石藥集團/海和藥物的谷美替尼，適應癥均為MET14跳躍突變的非小細胞肺癌。其中，已有四款在國內獲批上市，卡馬替尼已遞交上市申請。

       表1：MET抑制劑競爭格局

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       （1）賽沃替尼由和黃醫(yī)藥自主研發(fā)，是一種強效、高選擇性的口服MET 酪氨酸激酶抑制劑，在晚期實體瘤中表現(xiàn)出臨床活性。和黃中國與阿斯利康在2011年就賽沃替尼簽訂協(xié)議，和黃醫(yī)藥負責中國市場研發(fā)，阿斯利康負責其在全球其他國家和地區(qū)的開發(fā)并承擔所有研發(fā)費用。

       賽沃替尼于2021年6月22日在中國獲批上市，獲批適應癥為間質－上皮轉化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌。這是首 個在中國獲批上市的MET抑制劑，也是全球獲批的第三款MET抑制劑。

       2023年，和黃醫(yī)藥在世界肺癌大會 (WCLC) 上公布賽沃替尼一線治療MET外顯子14跳躍突變非小細胞肺癌患者的IIIb期確證性臨床試驗的結果，在腫瘤反應可評估組的84名患者中，ORR為60.7％，DCR為95.2%，中位無進展生存期 (mPFS) 為 13.8 個月。

       除了MET14 NSCLC外，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼正探索在接受奧希替尼治療后進展的EGFR突變（EGFRm）且MET過表達和/或MET擴增局部晚期或轉移性NSCLC患者。在2022WCLC上，一項名為SAVANNAH的Ⅱ期研究顯示，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的客觀緩解率為32%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為8.3個月，中位無進展生存期（PFS）為5.3個月。針對符合高MET異常水平閾值的患者（n=108），ORR為49%，中位DoR為9.3個月，中位PFS為7.1個月。

       （2）伯瑞替尼（PLB-1001，CBT-101）由北京浦潤奧生物科技有限責任公司自主研發(fā)，是一種有效的高選擇性c-MET抑制劑，在體外和體內NSCLC模型中均顯示出優(yōu)異的活性。2023年11月6日，伯瑞替尼在中國獲批上市，適應癥為具有間質－上皮轉化因子（MET）外顯子 14 跳突的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。

       2023年10月，鞍石生物公布了伯瑞替尼治療METex14突變NSCLC的2期KUNPENG試驗結果。結果顯示，ORR達75%，中位無進展生存期達14.1m，顯著快速起效中位時間為1個月，在35名初治患者中，ORR為77.1%，中位DOR為16.5個月。在17名既往接受全身治療的患者中，ORR為70.6%，中位DOR為15.3個月。

       （3）谷美替尼由上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司研發(fā)，是一款口服強效、高選擇性小分子MET抑制劑。2023年3月8日，NMPA批準谷美替尼片在中國上市。谷美替尼能夠選擇性抑制c-Met激酶活性，進而抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。該藥品的上市為具有間質－上皮轉化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者提供了新的治療選擇。

       谷美替尼的上市基于關鍵多中心、單臂、開放II期GLORY研究，在攜帶METex14跳躍突變的NSCLC患者中，谷美替尼的總體客觀緩解率（ORR）為65.8%，其中初治患者ORR為70.5%，經治患者ORR達60.0%，中位無進展生存期（mPFS）總體人群8.5個月，其中初治患者達11.7個月，經治患者7.6個月；中位總生存期（mOS）總體人群17.3個月，其中初治患者尚未達到，經治患者16.2個月。

       （4）特泊替尼（tepotinib）是一款口服MET抑制劑，由德國默克（Merck KGaA）研發(fā)，用于治療攜帶MET外顯子14（MET ex14）跳變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。特泊替尼于2021年2月獲FDA批準上市，2023年12月獲NMPA獲批上市。

       特泊替尼在美國的上市基于一項名為VISION的關鍵性2期臨床試驗?？傆?52名攜帶METex14跳躍變異的晚期或轉移性NSCLC患者接受了特泊替尼的單藥治療。試驗結果顯示，特泊替尼在初治和經治患者中均達到43%的總緩解率。初治和經治患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為10.8個月和11.1個月。67%的初治患者和75%的經治患者的緩解持續(xù)時間為6個月以上，30%的初治患者和50%的經治患者的緩解持續(xù)時間為9個月以上。

       （5）卡馬替尼是諾華旗下一種靶向c-Met受體酪氨酸激酶的激酶抑制劑，適用于治療腫瘤突變導致間充質-上皮轉化（MET）外顯子14跳躍的患者的NSCLC。2020年 5月6日，卡馬替尼在美國獲批上市。2023年2月25日，卡馬替尼在中國申報上市。

       在2022年歐洲腫瘤內科學會亞洲大會（ESMO ASIA）上，諾華公布了2期開放標簽的GeoMETry-C研究結果。這是一項卡馬替尼針對中國METex14跳躍突變的晚期非小細胞肺癌患者開展的注冊臨床研究。研究分為兩個隊列，其中隊列一為卡馬替尼治療METex14跳突的初治人群；隊列二為卡馬替尼治療METex14跳突的經治人群。

       結果表明，卡馬替尼能有效治療中國METex14跳突晚期非小細胞肺癌患者，整體療效和安全性數(shù)據(jù)與全球注冊臨床研究GEOMETRY mono-1數(shù)據(jù)基本一致。在卡馬替尼一線治療的隊列一中，獨立評審委員會（BIRC）評估的客觀緩解率（ORR）為53.3%；研究者評估的ORR為60%，疾病控制率（DCR）為86.7%。對于METex14跳突伴腦轉移患者，卡馬替尼顯著提高顱內緩解率；總的顱內緩解率（OIRR）為50%，其中兩例患者達到完全緩解（CR），顱內疾病控制率（IDCR）達100%。

       小 結

       競爭雖激烈，核心在于EGFR-TKI耐藥NSCLC市場。

       目前，全球范圍內共五款MET小分子抑制劑獲批上市。從數(shù)量上分析，盡管MET抑制劑的競爭趨于激烈，且當下布局的適應癥集中于MET14跳躍突變NSCLC，但MET抑制劑的市場絕不限于MET14跳躍突變NSCLC這一小適應癥，EGFR-TKI耐藥的NSCLC方是MET抑制劑布局的關鍵領域。

       考慮到MET基因擴增和MET蛋白過表達是非小細胞肺癌接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI）治療后耐藥的主要機制之一，我國EGFR-TKI耐藥且MET基因擴增或過表達的NSCLC年新發(fā)患者達3萬-5萬人，且面臨無藥可醫(yī)的局面，這一市場有望成為MET抑制劑打開銷售天花板的關鍵。阿斯利康/和黃醫(yī)藥正積極布局這一適應癥，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼已展現(xiàn)出良好的療效。