疼痛的定義是一種實(shí)際或與潛在組織相關(guān)的、不愉快的感覺(jué)和情緒體驗(yàn)，疼痛是五大生命體征之一。但是疼痛尚無(wú)統(tǒng)一的劃分標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)持續(xù)時(shí)間與性質(zhì)、病理學(xué)特征、程度、部位等進(jìn)行疼痛的分類。
依據(jù)作用機(jī)制，現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥物主要有阿 片類、非甾體抗炎藥（NSAIDs)、局部麻 醉劑以及其他（如辣椒堿等）四大類。阿 片類藥物是中重度疼痛的主流藥物，通過(guò)與大腦和脊髓中的阿 片受體結(jié)合，減少疼痛信號(hào)的傳遞和感知。非甾體類抗炎藥，其鎮(zhèn)痛機(jī)制主要是抑制炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的環(huán)氧合酶(COX）的作用來(lái)抑制疼痛，主要應(yīng)用于炎癥疼痛，如關(guān)節(jié)炎。局麻藥可阻止神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，多用于急性疼痛。
但是，阿 片作為最有效的鎮(zhèn)痛藥物，在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域最常用的藥物，其存在成癮性以及嚴(yán)重的副作用（便秘、嘔吐等）。在美國(guó)，阿 片的濫用造成的死亡一直居高不下，已成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。因此尋求開(kāi)發(fā)新型非阿 片鎮(zhèn)痛藥物，成為該領(lǐng)域最迫切的臨床需求。但是因?yàn)樘弁吹臋C(jī)制不明確，給開(kāi)發(fā)新藥帶來(lái)挑戰(zhàn)，可以說(shuō)鎮(zhèn)痛領(lǐng)域是最缺乏新分子實(shí)體的細(xì)分治療領(lǐng)域之一，另外鎮(zhèn)痛藥物的長(zhǎng)效也是臨床的重要需求，所以基于現(xiàn)有的API，利用制劑技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效的非阿 片類鎮(zhèn)痛◎改良型藥物是研發(fā)的方向之一。
FDA至今已按505b(2）路徑批準(zhǔn)多款非阿 片類長(zhǎng)效改良型新藥，顯示該方向正逐漸被藥企關(guān)注。
01
Exparel（布比卡因脂質(zhì)體）
2011年10月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Exparel，用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，2018年4月6日批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥，用于成人手術(shù)后局部鎮(zhèn)痛；以及臂叢神經(jīng)阻滯術(shù)鎮(zhèn)痛。2021年3月22日批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥用于6歲及以上患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，以及成人患者臂叢神經(jīng)阻滯術(shù)鎮(zhèn)痛。2023年11月28日新增適應(yīng)癥，用于成人胸窩坐骨神經(jīng)阻滯術(shù)鎮(zhèn)痛，以及成人內(nèi)收肌管阻滯術(shù)鎮(zhèn)痛。
Exparel為Pacira開(kāi)發(fā)的布比卡因脂質(zhì)體，采用公司專有的多囊脂質(zhì)體（pMVL）技術(shù)平臺(tái)。pMVL載體基質(zhì)由微小的球形脂基微粒組成，微粒由許多非同心的蜂窩狀內(nèi)部腔室組成，每個(gè)腔室都由脂質(zhì)膜與相鄰腔室隔開(kāi)。
恒瑞醫(yī)藥的布比卡因脂質(zhì)體注射液于2022年11月獲得NMPA批準(zhǔn)，恒瑞醫(yī)藥以3類申報(bào)上市，仿制的即是Exparel。恒瑞醫(yī)藥的布比卡因脂質(zhì)體注射液據(jù)報(bào)道是全球首仿，而且NMPA/CDE豁免了驗(yàn)證性臨床，基于BE試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)。多囊脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，輔料等嚴(yán)重依賴進(jìn)口，工藝較難實(shí)現(xiàn)線性放大，導(dǎo)致其無(wú)法被輕易仿制。
02
Posimir（布比卡因凝膠溶液）
2021年2月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Posimir，用于成人關(guān)節(jié)鏡肩峰下減壓術(shù)后鎮(zhèn)痛，可達(dá)72小時(shí)長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛。
Posimir為布比卡因凝膠溶液，由Durect利用SABER平臺(tái)技術(shù)開(kāi)發(fā)，SABER技術(shù)核心在于含有乙酸異丁酸蔗糖酯，乙酸異丁酸蔗糖酯是一種酯化糖衍生物，為可生物降解的和具有疏水性的粘性液體。注射前Posimir 為流動(dòng)的液體，注射后乙酸異丁酸蔗糖酯與布比卡因結(jié)合，形成凝膠，可持續(xù)釋放布比卡因72小時(shí)。
03
Xaracoll（布比卡因植入體）
2020年8月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Xaracoll，用于成人開(kāi)放式腹股溝疝氣修補(bǔ)術(shù)后鎮(zhèn)痛，可達(dá)24小時(shí)鎮(zhèn)痛效果。
Xaracoll為布比卡因植入體，在手術(shù)過(guò)程中放入手術(shù)部位，可以達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果。該品種由Innocoll公司開(kāi)發(fā)，利用公司專有的COLLARx技術(shù)平臺(tái)，大致工藝流程：
將I型膠原蛋白（來(lái)源于牛、馬、羊或豬等動(dòng)物肌腱）溶解、分散，然后與布比卡因混合、罐裝、冷凍干燥、密封包裝、滅菌等，最終成品為5cmx5cmx0.5cm的多孔純膠原蛋白基質(zhì)，能夠控制藥物釋放動(dòng)態(tài)。
04
Zynrelef（布比卡因和美洛昔康的固定劑量復(fù)方）
2021年5月12日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Zynrelef，用于拇囊炎切除術(shù)、開(kāi)放式腹股溝疝氣修補(bǔ)術(shù)以及全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛，可產(chǎn)生長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)的長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛。
Zynrelef為布比卡因和美洛昔康的固定劑量復(fù)方，由Heron therapeutics開(kāi)發(fā)，利用專利技術(shù)平臺(tái)Biochronomer，該技術(shù)的核心是聚原酸酯，作為API的儲(chǔ)庫(kù)以及緩釋材料，可控制藥物成分的釋放。
05
Qutenza(8％濃度的辣椒素透皮貼劑）
2009年11月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Qutenza，用于帶狀皰疹神經(jīng)痛。2020年7月17日批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥糖尿病性周圍神經(jīng)痛。
Qutenza活性成分為8％濃度（179mg）的辣椒素透皮貼劑。（這里強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)。該品種FDA以1類批準(zhǔn)，辣椒素并不是新分子實(shí)體，在其他國(guó)家已上市多年，但是并沒(méi)有獲得過(guò)FDA的批準(zhǔn)，F(xiàn)DA對(duì)于此種情況均按照1類審批。）辣椒素，是瞬態(tài)受體電位香草酸1受體(TRPV1）的高度選擇性激動(dòng)劑。辣椒素的最初作用是激活表達(dá)TRPV1的皮膚傷害感受器，由于釋放血管活性神經(jīng)肽而導(dǎo)致刺激性和紅斑。
皮膚貼劑應(yīng)用于最疼痛的皮膚區(qū)域（最多使用4個(gè)貼劑）。疼痛區(qū)域由醫(yī)生專業(yè)人員確定，并在皮膚上標(biāo)記。必須將Qutenza應(yīng)用于完整無(wú)刺激的干性皮膚，并使其足部停留30分鐘（糖尿病性周圍神經(jīng)痛）和其他位置60分鐘（例如皰疹后神經(jīng)痛），然后去除貼劑并使用凝膠清潔疼痛區(qū)域，一次治療可確保90天的鎮(zhèn)痛效果。
總結(jié)
鎮(zhèn)痛領(lǐng)域開(kāi)發(fā)新分子藥物較為困難，隨著技術(shù)和輔料的不斷發(fā)展，創(chuàng)新制劑的研發(fā)開(kāi)始逐漸興起，基于制劑技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)改良型藥物，成為鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的研發(fā)思路，該領(lǐng)域可以說(shuō)是制劑技術(shù)平臺(tái)大展身手的領(lǐng)域，亦屬于高端制劑的范疇，可以解決鎮(zhèn)痛藥物在臨床使用中的一些問(wèn)題。
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