初步證據(jù)支持：申請者需要提供初步的臨床數(shù)據(jù)，表明該療法的效果。這些數(shù)據(jù)可以來自早期的臨床試驗。

       緊急性：該療法必須能夠在治療上提供顯著的臨床好處，以滿足患者的緊急需求。

       協(xié)調(diào)開發(fā)計劃：申請者需要展示他們有一個協(xié)調(diào)一致的開發(fā)計劃，以確保迅速而有效地推進療法的開發(fā)。

       獲得BTD后，F(xiàn)DA將與藥物開發(fā)者密切合作，以提供指導(dǎo)和支持，幫助加速療法的發(fā)展和審批過程。這有助于更快地使患者受益于新的治療方法。需要注意的是，該認(rèn)定通常是在臨床試驗的早期階段獲得的，因為在這個階段FDA認(rèn)為有必要加速藥物的發(fā)展。

       可想而知，制藥公司希望自己開發(fā)的產(chǎn)品能夠獲得FDA的BTD認(rèn)定，從而加大它們獲批的可能，并且加速審批過程。然而2017年1月1日至2019年12月31日的數(shù)據(jù)顯示，腫瘤學(xué)之外的藥物BTD 申請中，60％都遭到了FDA的拒絕。

       CDER（藥品評價和研究中心）官員Atasi Poddar等人發(fā)表在《治療創(chuàng)新與監(jiān)管科學(xué)》(Therapeutic Innovation & Regulatory Science）的一篇論文中解釋了如此高的拒絕率的背后原因。

       研究發(fā)現(xiàn)，在240項BTD請求中，F(xiàn)DA 只批準(zhǔn)了93項（39%)，超過半數(shù)的申請（147項，61%）遭到了FDA的拒絕。截至 2022年底，在28種先前獲得BTD 認(rèn)定并最終獲得上市批準(zhǔn)的藥物中，有21種（75%）涉及First-in-Class（首 創(chuàng)新藥）的作用機制。

       數(shù)據(jù)相關(guān)問題、治療效果不足、研究設(shè)計不充分、終點屬性、安全問題和對后分析（post-hoc analyses）是FDA拒絕BTD請求的最常見原因。

       01

       BTD申請與適應(yīng)癥關(guān)聯(lián)性

       在240項非腫瘤BTD請求中，93項請求(39%）獲得批準(zhǔn)，147項請求（61%)被拒絕。表1顯示了治療領(lǐng)域的BTD決策總結(jié)。

       表1.2017-2019年BTD決定和治療領(lǐng)域

       02

       BTD申請與療法存在性的關(guān)聯(lián)性

       該分析還包括在BTD申請?zhí)峤粫r，F(xiàn)DA 是否批準(zhǔn)過相關(guān)領(lǐng)域的藥物和療法，參見表2。

       表2.BTD決定與相關(guān)療法是否存在之間的關(guān)聯(lián)

       在240項BTD請求中，有107項（45%)在提交BTD時存在相關(guān)的療法，其中30項（28%）獲得批準(zhǔn)，77項（72%）被拒絕。 在針對尚不存在療法的133項請求中，有63項（47%）獲得批準(zhǔn)，70項(53%）被拒絕。

       03

       BTD獲批與孤兒藥身份的關(guān)聯(lián)性

       從直覺來看，孤兒藥似乎更容易獲得BTD的認(rèn)定。事實也的確如此。在240項BTD請求中，90項（42%）涉及孤兒藥，其中47項（52%）獲得批準(zhǔn)，43項(48%）被拒絕。相比之下，在150項(58%）非孤兒藥請求中，46項（31%)獲得批準(zhǔn)，104項（69%）被拒絕。當(dāng)孤兒藥針對的適應(yīng)癥在BTD申請時無獲批療法時，該孤兒藥的BTD申請就更容易獲得成功。

       04

       什么BTD申請屬性易獲得FDA青睞

       在對93項批準(zhǔn)的BTD申請的進一步分析中，研究者使用了以下四項屬性標(biāo)準(zhǔn)，以分析它們獲得成功的背后原因：■臨床特征

       ■與現(xiàn)有療法相比有顯著改善的初步臨床證據(jù)

       ．撤回BTD請求或撤銷已授予的BTD的理由

       ．上市批準(zhǔn)情況

       表3. 臨床支持的BTD獲批申請的階段

       表3顯示，93項獲得BTD授權(quán)的申請中，大多數(shù)申請發(fā)生在2期（n=50）或3期（n=15）臨床。

       在這93項批準(zhǔn)的BTD請求中，有63項(68%）在申請時市場上沒有獲批療法。對于這些請求，CDER批準(zhǔn)BTD的決定最?；谥匾呐R床療效數(shù)據(jù)

       (n=62)。其中6項申請中，盡管臨床療效相對不算顯著，但由于缺乏療法，仍然被FDA認(rèn)為療效具有一定的意義。

       在30項（32%)BTD授權(quán)時市場上已經(jīng)有了相關(guān)療法的申請。對于這些請求，CDER在授權(quán)BTD的決定會綜合考慮以下因素：

       ．初步證據(jù)表明BTD藥物有可能比特定適應(yīng)癥的現(xiàn)有療法有實質(zhì)性改善(n=20)

       ■BTD藥物的功效與制造商已知已停止的現(xiàn)有療法相當(dāng)（n=2)

       ■BTD藥物的安全性得到改善（n=4)■其他（n=4)，包括BTD藥物適用于對現(xiàn)有療法沒有充分反應(yīng)的患者。

       在93項獲得BTD認(rèn)證的申請中，有60項(65%）的BTD申請中包含了數(shù)據(jù)顯著性的信息，即P-value。其中90％的申請P-value小于5%（有57％的申請P-value小于1%)。在其余10% 報告P-value的成功申請中，盡管重要終點的顯著性沒有能夠獲得小于5％的P-value，但它們的關(guān)鍵次要終點具有統(tǒng)計顯著性（其主要終點的P-value通常小于10%)。

       未報告P-value(n=33）的成功BTD申請最常涉及孤兒疾病。某些研究的受試者人數(shù)小于30人（通常小于10人），此類請求通常具有總結(jié)級外部對照（通常是在臨床研究中用于比較治療效果的一種方法。在這種方法中，研究人員使用來自獨立研究或?qū)嶋H醫(yī)療實踐中的對照組數(shù)據(jù)，而不是招募和管理一個新的對照組）。

       研究人員在數(shù)據(jù)分析過程中，注意到了幾個可能影響監(jiān)管機構(gòu)決策的因素。例如，對于9項已獲批準(zhǔn)的BTD請求，審查人員指出，其作用機制要么是新穎的，要么是對現(xiàn)有治療的補充，因此具有聯(lián)合療法的潛力。另外，初步證據(jù)表明對該藥物有持續(xù)反應(yīng)。這個屬性是這9項成功申請的背書。這9項涉及到了初步臨床證據(jù)的請求表明，與現(xiàn)有療法相比，不僅具有療效，而且具有提高安全性的潛力，包括減少濫用的可能性。在三個案例中，安全狀況的明顯改善成為了授予BTD的理由。

       05

       BTD得而復(fù)失的情況

       BTD存在被授予又撤銷的情況，這在研究中存在8個案例。撤銷原因包括：■FDA在授予BTD之后，又批準(zhǔn)了其它該適應(yīng)癥的新療法，導(dǎo)致授予BTD的療法不再可能顯示出比現(xiàn)有療法有實質(zhì)性改善的可能性。

       ■申辦者終止藥品研發(fā)計劃的計劃?！鯞TD之后的臨床試驗的額外數(shù)據(jù)表明，該藥物不太可能比現(xiàn)有療法表現(xiàn)出實質(zhì)性改善。

       當(dāng)BTD請求被拒絕時，申辦者可以選擇提交新請求，提供額外數(shù)據(jù)。在獲得批準(zhǔn)的93項BTD請求中，有8項（9%）是在被拒之后通過新提交的申請，包含修改后的適應(yīng)癥或附加數(shù)據(jù)，并最終獲得成功的。

       有三項BTD申請在獲得后被贊助商撤回。其中一項是在FDA對后續(xù)安全數(shù)據(jù)表示出擔(dān)憂之后，申辦者撤回的。另外兩項是申辦者根據(jù)FDA的建議撤回的。在獲得BTD認(rèn)定的93項申請中，有10中最終沒有保留住這個頭銜。

       06

       獲得BTD后的上市情況

       截至2022年12月31日，2017年至2019年期間獲得BTD批準(zhǔn)的29款藥物最終獲得了FDA的監(jiān)管批準(zhǔn)，催生了28款藥物的上市。值得注意的是，有11種藥物的NDA（新藥生產(chǎn)上市注冊申請）/BLA（生物制品許可申請）獲批，是在獲得BTD頭銜一年內(nèi)實現(xiàn)的。這表明一些BTD頭銜的授予是在藥物開發(fā)周期較晚的階段做出的，這一點對應(yīng)了表3中的數(shù)據(jù)。這獲批的28種藥物中有21種（75%）是同類藥物中的首 創(chuàng)，也表明了這些藥物具有與現(xiàn)有療法不同的作用機制，支持了它們獲得BTD的資格。

       07

       BTD申請被拒的教訓(xùn)

       該研究內(nèi)容包括了61項不經(jīng)審查直接被拒絕授予BTD的申請（42%)。它們都具有明顯的不符合BTD授予資格的特征。例如，適應(yīng)癥不是嚴(yán)重或危及生命的疾病，參加試驗的參與者不針對BTD相關(guān)患者群體，或者缺乏對現(xiàn)有療法的潛在改善的證明。

       有86項BTD申請經(jīng)過申請但遭拒，其中有26項（30%）給出了單一拒絕理由。在剩下的60個（70%）被拒申請中，被拒原因超過一條。其中治療效果不足是最常見的拒絕原因（n=50;58%)（表4)。

       表4. BTD申請失敗原因及數(shù)據(jù)

       排在第二的拒絕原因是試驗設(shè)計缺陷，包括研究時間短導(dǎo)致難以評估實質(zhì)性益處的初步證據(jù)、缺乏適當(dāng)?shù)目刂票?、依賴次要終點時的多重性問題（多重性問題是指當(dāng)進行多個統(tǒng)計檢驗或比較時，由于純粹的隨機性，可能會出現(xiàn)虛假的顯著性結(jié)果）、外部對照組與單臂試驗中的患者匹配不佳等。

       33 個（38%）被拒絕的 BTD 申請是由數(shù)據(jù)相關(guān)問題所導(dǎo)致的。包括缺乏試驗參與者的治療前史、改善的時間與預(yù)期的藥物機制不一致，或者比較組的數(shù)據(jù)不足。

       臨床終點與患有該疾病的患者沒有臨床相關(guān)性，也是FDA拒絕授予BTD的原因之一。包括缺乏支持性證據(jù)表明申請者使用的終點對應(yīng)了臨床上有意義的益處，或者臨床終點并不對應(yīng)疾病的嚴(yán)重方面。

       14項（16%）請求中，安全性成為了拒絕理由。包括研究組與對照組相比不良事件過多。有缺陷的事后分析也成為了5項被拒申請的理由。

       結(jié)語

       BTD頭銜能夠為藥物開發(fā)商提供多項好處，包括增加與FDA會面的頻率、加強藥物開發(fā)過程中的溝通、滾動審查的資格等。BTD有助于加速新藥物的研發(fā)和上市，提高療效標(biāo)準(zhǔn)，同時也為藥物開發(fā)者和投資者提供了更多的機會。

       申請者在為自己的藥物候選物申請BTD 的過程中，應(yīng)該注意提供初步證據(jù)、證明對嚴(yán)重疾病的改善、溝通與FDA的合作、證明緊急性、提供完整的申請材料、準(zhǔn)備好回應(yīng)FDA的反饋。同時需要注意以下陷阱：

       ．不足的初步證據(jù)：申請者需要提供初步的臨床試驗數(shù)據(jù)，以證明新藥在治療特定疾病方面具有顯著的療效。如果提供的證據(jù)不足以支持這一點，可能會導(dǎo)致BTD申請的拒絕。

       ■缺乏緊急性的證明：BTD通常要求證明患者需要迅速獲得新療法，因為目前的治療選擇有限或不存在。如果未能清晰地表達藥物的緊急性和對患者的重要性，也可能導(dǎo)致申請被拒絕?！霾缓线m的溝通：與FDA的密切合作對于獲得BTD至關(guān)重要。不充分的溝通或未能積極回應(yīng)FDA的反饋可能導(dǎo)致審批流程的延誤或失敗。

       ■試驗設(shè)計問題：臨床試驗的設(shè)計對于BTD的申請至關(guān)重要。如果試驗設(shè)計不夠強大、缺乏臨床意義，或者未能充分展示藥物的潛在療效，可能會遇到問題。

       ■數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性問題：提供的數(shù)據(jù)必須是準(zhǔn)確、完整的，并符合FDA的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)質(zhì)量不佳或者存在數(shù)據(jù)缺失可能影響B(tài)TD的審批。

       ■倫理問題：在試驗中必須遵循倫理原

       則，確?；颊叩臋?quán)益得到充分保護。違反倫理規(guī)范可能導(dǎo)致BTD的申請失敗。

       ■未充分解釋藥物機制：未能清晰解釋藥物的藥理學(xué)和機制可能影響FDA對藥物的理解和認(rèn)可。清晰而詳盡的機制解釋有助于建立藥物的科學(xué)基礎(chǔ)?！霾豢紤]多重性問題：如果在申請中依賴于多個次要終點，應(yīng)該注意多重性問題。合理規(guī)劃統(tǒng)計分析，防范多重比較問題。

       ■未能證明藥物的新穎性：BTD通常更容易授予給那些具有創(chuàng)新性的藥物。如果未能充分證明藥物的新穎性和與現(xiàn)有治療方式的區(qū)別，可能會影響B(tài)TD的申請。

       在整個BTD申請過程中，與FDA的溝通是至關(guān)重要的。避免這些陷阱的關(guān)鍵是在整個研發(fā)過程中保持透明度、及時溝通，以確保申請符合FDA的標(biāo)準(zhǔn)和期望。