2024年3月27日，信達(dá)生物制藥集團(tuán)（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝及心血管、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，宣布IBI310（抗CTLA-4單抗) 聯(lián)合信迪利單抗（PD-1抑制劑）新輔助治療可切除的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配修復(fù)蛋白缺陷（MSI-H/dMMR）結(jié)腸癌（cT4或cN+期）患者的隨機(jī)、對照、多中心III期臨床研究（Neoshot）完成中國首 例受試者給藥。

       Neoshot是中國首 個(gè)探索新輔助免疫組合療法針對可根治性手術(shù)切除MSI-H/dMMR結(jié)腸癌的III期臨床研究。本研究（NCT05890742）將對照IBI310聯(lián)合信迪利單抗新輔助治療結(jié)腸癌相較根治性手術(shù)后輔助化療的有效性和安全性。研究的主要終點(diǎn)為病理完全緩解率（pCR）和無事件生存期（EFS）。

       此前，一項(xiàng)在可切除MSI-H/dMMR結(jié)腸癌受試者新輔助治療的隨機(jī)、對照、多中心Ib期研究中，IBI310聯(lián)合信迪利單抗組pCR率顯著高于信迪利單抗單藥組；聯(lián)合治療組無受試者因不良反應(yīng)導(dǎo)致無法手術(shù)，未增加額外的安全性風(fēng)險(xiǎn)。該Ib期試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)劃在未來學(xué)術(shù)大會或期刊上公布。

       本項(xiàng)研究的主要研究者、中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授表示："目前T4和/或N+期結(jié)腸癌根治性手術(shù)難度大，創(chuàng)傷范圍廣，部分患者難以達(dá)到R0切除，預(yù)后較差。FOxTROT研究結(jié)果提示，新輔助化療在MSI-H/dMMR結(jié)腸癌中的療效欠佳，化療新輔助術(shù)后pCR率約5%[1]。因此亟需有效的新輔助治療手段降低術(shù)前分期，減輕腫瘤負(fù)荷，縮小根治性手術(shù)切除范圍，提高R0切除率，從而改善長期預(yù)后。IBI310聯(lián)合信迪利單抗有望成為國內(nèi)首項(xiàng)針對可根治性手術(shù)切除MSI-H/dMMR結(jié)腸癌的新輔助免疫療法，在Ib期研究中已展現(xiàn)出令人鼓舞的療效和良好的耐受性。我將與Neoshot的研究者們齊心協(xié)力推進(jìn)完成此項(xiàng)III期研究，穩(wěn)扎穩(wěn)打獲得高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)，為中國MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者提供更為有效的治療選擇。"

       信達(dá)生物制藥集團(tuán)高級副總裁周輝博士表示："目前國內(nèi)可根治性手術(shù)切除的MSI-H/dMMR結(jié)腸癌新輔助治療存在巨大未滿足臨床需求。NICHE研究結(jié)果顯示，局部晚期結(jié)腸癌接受新輔助治療，術(shù)后病理完全緩解能夠良好地轉(zhuǎn)化為生存獲益[2]。在該患者群體的Ib期研究中，IBI310聯(lián)合信迪利單抗組取得出色的療效和安全性結(jié)果。我們很高興IBI310聯(lián)合信迪利單抗在中國的臨床III期研究已完成首 例受試者首次給藥，也十分期待IBI310聯(lián)合信迪利單抗在可根治性手術(shù)切除的MSI-H/dMMR結(jié)腸癌獲得積極結(jié)果，為中國MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者提供更理想的治療選擇。"

       關(guān)于結(jié)直腸癌

       我國結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer）疾病負(fù)擔(dān)相對較高，是中國第二大常見惡性腫瘤和第四大癌癥死因，據(jù)估計(jì)，2022年新發(fā)病例超51萬例，死亡病例超24萬例[3]。此外，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在過去15年持續(xù)上升[4]。MSI-H/dMMR在局限性結(jié)直腸癌中更常見（10-15%），而轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的比例為5%[5]。T4和N2是MSI-H/dMMR結(jié)腸癌重要的預(yù)后指標(biāo)。研究顯示，T4和/或N2的MSI-H/dMMR III期結(jié)腸癌3年無病生存率約為60-65%[6],[7]。因此對于II-III期MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者的圍手術(shù)期治療手段急需提高。

       關(guān)于IBI310（CTLA-4單抗）

       IBI310是信達(dá)生物自主研發(fā)的重組全人源抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）單克隆抗體注射液。IBI310能特異性結(jié)合CTLA-4，從而阻斷CTLA-4介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制，促進(jìn)T細(xì)胞的激活和增殖，提高腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到抗腫瘤的效果。

       關(guān)于信迪利單抗

       信迪利單抗，中國商品名為達(dá)伯舒®（信迪利單抗注射液），是信達(dá)生物制藥和禮來制藥共同合作研發(fā)的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的[8]。

       信迪利單抗已在中國獲批七項(xiàng)適應(yīng)癥并成功納入中國國家醫(yī)保目錄，協(xié)議期內(nèi)醫(yī)保目錄描述的限定支付范圍包括：

       至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療；

       表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、 不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療；

       表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） 治療失敗的 EGFR 基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 患者的治療；

       不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療；

       既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療；

       不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療；

       不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌的一線治療。

       信迪利單抗另有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)達(dá)到研究終點(diǎn)，包括：

       單藥用于晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌二線治療的二期臨床研究；

       單藥用于含鉑化療失敗的晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌二線治療的三期臨床研究。

       聲明：以上2項(xiàng)適應(yīng)癥尚未獲批，信達(dá)不推薦任何未獲批的藥品/適應(yīng)癥使用

       參考文獻(xiàn)：

       [1] Morton D, Seymour M, Magill L, Handley K, Glasbey J, Glimelius B, Palmer A, Seligmann J, Laurberg S, Murakami K, West N, Quirke P, Gray R; FOxTROT Collaborative Group. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2023 Mar 10;41(8):1541-1552.

       [2] M. Chalabi, et al. Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study. LBA7 2022 ESMO Congress

       [3] https://gco.iarc.fr/today/home.

       [4] Zheng R, Zeng H, Zhang X. et al. The epidemiology of colorectal cancer in China. Global Health Journal 2018;2(3):8-30.

       [5] AndréT, de Gramont A., Vernerey D. et al. Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study. J. Clin. Oncol. 2015;33(35), 4176-4187.

       [6] Sinicrope F A, Huebner L J, Laurent-Puig P. et al. Relative contribution of clinical and molecular features to outcome within low and high risk T and N groups in stage III colon cancer (CC). J. Clin. Oncol. 2019;37(15):3520.

       [7] Sinicrope F A, Mahoney M R, Smyrk T C. et al. Prognostic Impact of Deficient DNA Mismatch Repair in Patients With Stage III Colon Cancer From a Randomized Trial of FOLFOX-Based Adjuvant Chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2013;31(29):3664-3672.

       [8] Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451.