成立僅7個月，順利IPO；資本寒冬，IPO超募3億美元；上市僅9個月，股價漲幅311%，市值達(dá)到40億美元。

       你很難想象，這些戰(zhàn)績，都是一家核心管線均處于臨床前biotech，Apogee創(chuàng)造的。

       當(dāng)然，一切并非毫無跡象可循。

       癌癥之外，市場對于自免熱度極高。近兩年，大額并購案不斷，度普利尤單抗的持續(xù)進(jìn)擊，更是刺激著市場的神經(jīng)。而Apogee要做的，則是挑戰(zhàn)甚至超越度普利尤單抗。

       作為一家開發(fā)炎癥和免疫學(xué)（I&I）適應(yīng)癥差異化療法的biotech，Apogee核心管線有二，APG777和APG808。前者是一款延長半衰期的長效IL-13抗體，用于治療特應(yīng)性皮炎（AD），后者則是一款延長半衰期的暢銷IL-4Ra抗體，用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。

       由于APG808尚未進(jìn)入臨床，因此，市場當(dāng)前的熱情核心是源于APG777的潛力。在臨床前研究中，APG777表現(xiàn)出與另一種IL-13藥物（禮來的Lebrikizumab）“相當(dāng)或優(yōu)于”IL-13抑制作用，且半衰期明顯更長，預(yù)計給藥間隔可能是每兩個月或每三個月。而度普利尤單抗需要每兩周給藥一次。

       而最新的1期研究的結(jié)果，超過了APG777的預(yù)期，其將加速二期臨床，并探索3個月到6個月注射一次的治療方案。

       APG777展露出優(yōu)于當(dāng)前同靶點(diǎn)藥物甚至是IL-4Rα單抗的潛力，Apogee甚至稱其能夠成為未來500億美元AD市場的領(lǐng)導(dǎo)者。

       基于此，盡管仍處于臨床早期，但市場已將預(yù)期打滿。那么，Apogee能撐起市場的期待嗎？

       01

       2年40億美元

       Apogee成立于2022年，是Paragon Therapeutics拆分出的第一家公司。

       2022年12月7日，Apogee宣布完成1.69億美元B輪融資。根據(jù)Apogee官網(wǎng)公布的信息，目前公司擁有四條具有數(shù)十億美元潛力的管線，適應(yīng)癥集中于AD、COPD、哮喘等相關(guān)I&I領(lǐng)域。其中，APG777和APG808為核心管線。

       半年后，Apogee成功在美國完成IPO上市。盡管市場寒冬依舊，但Apogee依舊完成了超募，募資3億美元，僅次于去年5月上市的Acelyrin（IPO募資額達(dá)5.4億美元）。

       上市首日，公司股價首日暴漲24.88%。無論是IPO發(fā)行規(guī)模，還是首日漲幅，均顯示出市場對Apogee的超高熱情，然而，Apogee僅僅成立7個月時間，核心管線尚未正式進(jìn)入臨床階段。

       如果算上IPO募資，意味著Apogee在成立半年多的時間，便累計獲得了3.69億美元的融資。這還是在市場下行、資本寒冬之中完成的。這樣的成績，對于絕大多數(shù)苦于寒冬融資無門的biotech，絕 對是不敢想象的事情。

       那么，為什么Apogee獲得資本市場的追捧？這背后是市場對于自免潛在重磅藥物的追捧。

       2022年12月，輝瑞與Roivant Sciences宣布成立Telavant，專注于TL1A單抗RVT-3101的開發(fā)和商業(yè)化；

       12月，武田以60億美元的價格從Nimbus Therapeutics收購口服的選擇性變構(gòu)酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑NDI-034858；

       2023年4月，默沙東以118億美元收購Prometheus Biosciences，獲得了TL1A資產(chǎn)；

       6月，禮來以24億美元收購DICE Therapeutics；

       10月，羅氏以71億美元收購Telavant，獲得后者重磅核心產(chǎn)品潰瘍性結(jié)腸炎候選治療藥物RVT-3101……

       在海外，自身免疫疾病藥物市場一直是藥王儲備池。盡管老藥王修美樂在專利懸崖之下，銷量一路下滑，但度普利尤單抗等后來者的快速崛起，依舊讓市場對自免領(lǐng)域充滿想象。

       2023年底，Nature雜志子刊發(fā)布《TOP product forecasts for 2024》預(yù)測了2024年銷售額排名TOP10的產(chǎn)品，修美樂掉出前十，度普利尤單抗預(yù)計將進(jìn)入前三甲。

       2023年，度普利尤單抗銷售額達(dá)到115.7億美元，支撐度普利尤單抗銷售額的一個重要適應(yīng)癥，便是特應(yīng)性皮炎。今年，度普利尤單抗還有不少新適應(yīng)癥里程碑事件，未來其銷售額天花板值得遐想。

       而Apogee要做的便是挑戰(zhàn)甚至超越度普利尤單抗。

       02

       瞄準(zhǔn)自免痛點(diǎn)

       度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來者們蠢蠢欲動，特應(yīng)性皮炎也成為了藥企的必爭之地。

       一來，這一市場患者規(guī)模龐大；二來，由于特應(yīng)性皮炎致病機(jī)制尚未完全清晰，因此無法治愈，患者需要長期用藥。

       最重要的是，由于現(xiàn)有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每兩周給藥一次，這使得，對特應(yīng)性皮炎的治療存在著極大的臨床未滿足需求。

       Apogee則瞄準(zhǔn)這一痛點(diǎn)，其核心管線主打長效半衰期。這對于需要長期用藥的自免患者，無疑是一大吸引力。

       其當(dāng)前進(jìn)展最快的管線，即意在挑戰(zhàn)禮來Lebrikizumab、賽諾菲度普利尤單抗的重磅競爭對手APG777。

       與Lebrikizumab一樣，APG777靶向IL-13細(xì)胞因子。

       在免疫系統(tǒng)異常炎癥假說中，異常炎癥，是指由于各種因素導(dǎo)致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過敏原后，被激活的由2型輔助性T細(xì)胞驅(qū)動異常免疫應(yīng)答。

       理論上，阻斷IL-4和IL-13這兩個給Ⅱ型免疫反應(yīng)通風(fēng)報信的調(diào)節(jié)因子，能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

       IL-13和IL-4作為配體，要和相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮功能。度普利尤單抗的機(jī)制是用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結(jié)合，IL-13和IL-4自然無從與受體結(jié)合。

       而APG777則被設(shè)計為結(jié)合IL-13，從而通過阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體的形成來破壞Th2信號傳導(dǎo)。

       其獨(dú)特之處在于，通過YTE突變優(yōu)化抗體結(jié)構(gòu)，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長，提高患者的用藥依從性。

       APG777在片段可結(jié)晶（Fc）區(qū)含有三重氨基酸修飾，通常為M252Y/S254T/T256E（即“YTE”突變），旨在通過在酸性pH條件下增加與新生兒Fc受體（FcRn）的結(jié)合來延長其在非人靈長類動物和人類中的半衰期。

       臨床前數(shù)據(jù)顯示，APG777在抑制IL-13信號傳導(dǎo)方面與禮來的Lebrikizumab有相同或更好的效力，且半衰期更長。預(yù)計APG777的人類半衰期約為80至110天。

       這樣的研究數(shù)據(jù)，支持APG777每兩個月一次的維持給藥計劃。因為許多AD患者會經(jīng)歷“針頭疲勞”，尤其是兒科患者經(jīng)常害怕針頭，每兩三個月給藥一次，將會增加患者的用藥依從性。

       這可能會為中度至重度AD患者護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，帶來潛在的變革性變化。也正是基于這一預(yù)期，Apogee倍受資本追捧。

       臨床前的優(yōu)秀表現(xiàn)延續(xù)至一期臨床，甚至大超Apogee預(yù)期。

       數(shù)據(jù)顯示，APG777能夠抑制AD關(guān)鍵生物標(biāo)志物pSTAT6和TARC持續(xù)3個月以上；與IL-13類藥物擁有類似的安全性，相比IL-4Rα單抗結(jié)膜炎發(fā)生率低、止癢方面表現(xiàn)不錯；超長的半衰期，二期臨床將探索3個月到6個月注射一次的治療方案。

       Lebrikizumab在特應(yīng)性皮炎的臨床效果已經(jīng)堪稱優(yōu)秀，相比度普利尤單抗用藥方式更長效（四周一次）且安全性也更具優(yōu)勢，而APG777則展現(xiàn)出更優(yōu)的潛力。

       3到6個月意味著，APG777每年僅需2-4次注射，而當(dāng)前治療范式為每年12-26次注射。如果能夠繼續(xù)保持，無疑將極大提升患者依從性。

       這一結(jié)果發(fā)布后，Apogee股價暴漲42%，目前總市值已達(dá)40億美元。

       03

       一套行之有效的打法

       不止APG777，Apogee其他管線也主打長效。

       比如APG808。這是一種靶向IL-4Ra的延長半衰期單抗，用于治療COPD。在頭對頭臨床前試驗中，已經(jīng)證明，APG808在抑制IL-4Rα信號傳導(dǎo)方面，與度普利尤單抗相同或更好的效力。

       此外，根據(jù)臨床前研究，APG808可以每六周或每兩個月維持給藥一次，而第一代IL-4Rα抗體每兩周給藥一次，APG808將帶來顯著的改進(jìn)。

       Apogee的第三個項目APG990是一種針對OX40L的延長半衰期單抗，同樣用于治療AD。雖然該靶點(diǎn)在腫瘤適應(yīng)癥研發(fā)方面遭遇挫折，但OX40或其配體OX40L的抗體一直是全球自免領(lǐng)域的研發(fā)熱門方向。隨著安進(jìn)、賽諾菲的OX-40抗體的突破，競爭更是白熱化。

       Apogee第四個項目APG222，是針對IL-13和OX40L的潛在聯(lián)合療法用于特應(yīng)性皮炎。

       可以看到，Apogee的核心管線主打的就是半衰期延長，且圍繞自免領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)做了多重布局。

       除此之外，Apogee也希望不斷擴(kuò)大藥物的適應(yīng)癥。比如針對APG777，Apogee表示可能會在2025年啟動一項針對哮喘的2期試驗，以進(jìn)一步評估開發(fā)APG777用于其他I&I適應(yīng)癥的機(jī)會，包括斑禿、鼻竇炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎和結(jié)節(jié)性癢疹等。

       表面來看，Apogee獲得市場追捧，是基于其核心管線的巨大潛力。但更進(jìn)一步來看，這更像是由Paragon背后的投資機(jī)構(gòu)發(fā)起的，一場有預(yù)謀的“生物科技實(shí)驗”。

       Paragon是由Fairmount Funds創(chuàng)辦，Apogee創(chuàng)始股東也包括了Fairmount和Venrock兩家機(jī)構(gòu)。正如前文所說，Apogee是從Paragon拆分出來的第一家公司，Spyre Therapeutics則是Paragon拆出來的第二家公司。

       從管線策略來看，Spyre與Apogee極其相似。Spyre核心管線為針對炎性腸炎（IBD）的長效抗體，SPY001和SPY002預(yù)計2024年進(jìn)入臨床研究階段。

       其中，SYP001的靶點(diǎn)為α4β7，即武田的重磅IBD藥物維得利珠單抗的靶點(diǎn)。Spyre表示，相比維得利珠單抗目前是每兩周一次給藥，SYP001的目標(biāo)是達(dá)到每兩個月或每季度給藥。

       SPY002則靶向重磅交易不斷的TL1A。去年，默沙東和羅氏先后斥巨資收購相關(guān)管線。Spyre對SYP002同樣充滿信心。

       從資本市場表現(xiàn)來看，Spyre先Apogee一步完成借殼上市。去年6月，Aeglea宣布以換股交易的方式收購Spyre。

       盡管均處于臨床前，但Spyre的管線同樣吸引了大量投資者。Aeglea與PIPE投資（私募基金）達(dá)成無投票權(quán)可轉(zhuǎn)換優(yōu)先股的最終協(xié)議，籌集到2.1億美元。這些資金將用于推進(jìn)Spyre潛在同類最 佳的IBD產(chǎn)品組合并支持運(yùn)營，直至2026年。

       而自2023年11月至今，Spyre股價漲幅超過270%，最新市值達(dá)16億美元。

       換句話說，在資本市場表現(xiàn)層面，Spyre與Apogee同樣優(yōu)秀。

       在資本情緒高漲時期，大部分管線僅處于I期臨床階段，甚至更早期的biotech也能完成上市融資。但如今的環(huán)境，市場更追求確定性。Spyre、Apogee卻靠著臨床前管線，迅速完成融資、上市。

       Paragon似乎形成了一套行之有效的路徑，旗下公司所選擇的領(lǐng)域，存在著巨大的未被滿足的臨床需求，均主打長效針對市場痛點(diǎn)，完 美 契合了市場對于自免潛在重磅藥物的追捧。

       當(dāng)然，一切還要靠數(shù)據(jù)說話。

       在自免這一大風(fēng)口上，Apogee并非被吹得最高的那一個。

       去年5年，自身免疫新藥公司Acelyrin以5.4億美元融資，高調(diào)完成IPO上市，成為2023年美股IPO規(guī)模最大的生物醫(yī)藥企業(yè)，上市首日同樣大漲30%。

       但隨著其核心管線在治療中度至重度化膿性汗腺炎的IIb/III期試驗中失敗，Acelyrin又回到了現(xiàn)實(shí)。如今，Acelyrin市值僅8億美元。去年一年其股價較IPO發(fā)行價跌去56%，成為年內(nèi)表現(xiàn)最差的生物醫(yī)藥新股。

       相比之下，Apogee已經(jīng)用一期數(shù)據(jù)證明了其臨床前數(shù)據(jù)的可延續(xù)性，也獲得了市場的大力追捧；Spyre則還處于自證階段。

       盡管早期數(shù)據(jù)亮眼，后期翻車的故事屢見不鮮，但華爾街大佬們愿意加入這場豪賭。