3月19日，瑞士制藥公司Idorsia開發(fā)的創(chuàng)新藥物Aprocitentan（阿普昔騰坦片，商品名Tryvio）正式獲FDA批準上市，用于治療難治性高血壓患者。這一里程碑式的進展，標志著醫(yī)學(xué)界在高血壓治療領(lǐng)域取得了重大突破。
針對難治性高血壓，30年來第一個新機制降壓藥
高血壓是心腦血管疾病相關(guān)死亡的重要危險因素。目前常用的降壓藥有6大類，分別是：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）、噻嗪類/噻嗪樣利尿劑、β受體阻滯劑（BB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），分別有特定的作用機制。
盡管這些藥物在降壓方面療效顯著，但仍有部分成人高血壓患者控壓效果不理想，這部分患者即為難治性高血壓。患有難治性高血壓的患者，靶器官損害風(fēng)險增加、預(yù)后差，需要更加重視。
Aprocitentan是一款新型口服雙重內(nèi)皮素A/B受體（ETA/ETB）拮抗劑，由Idorsia公司開發(fā)。Aprocitentan可有效抑制內(nèi)皮素-1（ET-1）與ETA和ETB的結(jié)合。Aprocitentan是馬昔騰坦的活性代謝產(chǎn)物，但具有更長的半衰期（48h vs 14h）。
FDA此次批準Aprocitentan上市主要基于III期PRECISION研究。該研究是一項多中心、盲法、隨機III期臨床試驗，主要和關(guān)鍵次要終點分別是收縮壓從基線到第4周和第40周的變化， 24 h動態(tài)血壓變化等。
研究分為4個部分連續(xù)進行：第1部分是為期4周的雙盲期，其中704 例患者按 1:1:1 的比例隨機接受 Aprocitentan 12.5 mg QD（1天1次）、Aprocitentan 25 mg QD 和安慰劑治療；
第2部分是為期32周（第4~第36周）的單盲研究，所有患者接受 Aprocitentan 25 mg QD 治療；
第3部分是為期12周（第36~第48周）的隨機、雙盲、安慰劑控制撤退期，患者按1:1重新隨機分配至 Aprocitentan 25 mg QD 或安慰劑治療；
第 4 部分是所有患者停用Aprocitentan觀察4周。
結(jié)果顯示，第4周時，接受Aprocitentan 12.5 mg、Aprocitentan 25 mg和安慰劑治療的坐位收縮壓（SiSBP）相比，降低幅度顯著大于安慰劑組。具體而言，相較于安慰劑組，Aprocitentan 12.5 mg 和 Aprocitentan 25 mg 兩組SiSBP分別下降 3.8 mmHg（P = 0.0042）和 3.7 mmHg（P = 0.0046）。
在第36~40周期間，接受Aprocitentan治療的患者的SiSBP較安慰劑組持續(xù)降低，差異為-5.8mmHg（p<0.0001），維持時間長達48周。
研究中最常見的不良反應(yīng)為輕中度水腫或液體潴留，接受 Aprocitentan 12.5 mg、25 mg 和安慰劑的患者中發(fā)生率分別為 9.1%、18.4% 和 2.1%。
結(jié)果表明，在難治性高血壓患者中，Aprocitentan耐受性良好，在4 周內(nèi)的降壓效果優(yōu)于安慰劑，而且降壓效果在持續(xù)服用40周期間保持穩(wěn)定。
在遞交Aprocitentan上市申請時，Idorsia的CEO表示，高血壓領(lǐng)域已經(jīng)30多年來無創(chuàng)新機制產(chǎn)品上市，而Aprocitentan將是一種以全新機制治療難治性高血壓的藥物。
另外，Aprocitentan除具潛力抑制內(nèi)皮素通路外，其與其他藥物產(chǎn)生藥物間相互作用的機率低，這些特征都讓Aprocitentan有潛力成為治療頑固性高血壓患者的藥物。
ET受體拮抗劑研發(fā)現(xiàn)狀
內(nèi)皮素（ET）是一種強效肽類血管收縮劑，1988年由日本科學(xué)家Yanagisawa及其同事發(fā)現(xiàn)。ET由血管內(nèi)皮細胞分泌，家族中共有3個成員：ET-1、ET-2和ET-3。這些ET各長21個氨基酸，鏈內(nèi)有兩個二硫鍵限制其整體結(jié)構(gòu)。
人體共有兩種類型的ET受體：ETA 型受體（ETA）與 ET-1 和 ET-2 的結(jié)合親和力高于與 ET-3 的結(jié)合親和力；ETB 型受體（ETB）與這三種異肽的結(jié)合親和力相當(dāng)。 其中ET-1及其受體ETA作為病原因素和誘發(fā)因子在心血管疾病中被廣泛研究，具有強效收縮血管作用。ETA主要分布于平滑肌細胞，介導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖、纖維化、炎癥反應(yīng)、血管收縮等效應(yīng)，與心血管病的發(fā)生密切相關(guān)。選擇性阻斷ETA能夠阻斷由內(nèi)皮素引起的血管收縮，發(fā)揮降壓作用。
目前，多家公司正在布局ETA或ETB受體選擇性拮抗劑或雙重拮抗劑。其中以ETA拮抗劑最為廣泛，適應(yīng)癥涵蓋腎病、心血管疾病等。
阿斯利康的zibotentan，這是一款小分子ETA選擇性拮抗劑，擬與達格列凈組成聯(lián)合療法，用于治療慢性腎臟病和肝硬化。
諾華收購的ETA小分子拮抗劑atrasentan目前處于III期臨床階段，擬用于治療IgA腎病和蛋白尿性腎小球疾病。諾華計劃今年向FDA提交申請，以期atrasentan在美國加速批準。
在國內(nèi)，智康弘義研發(fā)的ETA小分子拮抗劑SC0062，正在開展針對IgA腎病和糖尿病腎臟病的II期臨床研究。在先前I期健康志愿者的臨床研究結(jié)果表明，SC0062在展現(xiàn)出了良好的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。
信立泰研發(fā)的小分子ETA拮抗劑已獲批臨床，適應(yīng)癥為輕、中度原發(fā)性高血壓。
目前，頑固性高血壓是典型的未滿足臨床需求，在全球超過10億高血壓患者中，頑固性高血壓患者的發(fā)病率為10-12%。他們盡管接受了至少3種以上不同種類的抗血壓藥物聯(lián)用，血壓仍然得不到控制。長期不受控的高血壓可能對心臟與血管造成傷害，進而增加患者發(fā)生心臟病、腎衰竭、血管性癡呆與腦卒中的風(fēng)險。
此次Aprocitentan的獲批上市，為這類頑固性高血壓患者提供了全新機制的降壓藥物。
參考來源：
1. https://www.msdmanuals.cn/home/heart-and-blood-vessel-disorders/high-blood-pressure/high-blood-pressure
2. https://ir.travere.com/news-releases/news-release-details/retrophin-announces-corporate-name-change-travere-therapeutics
3.Vignon-Zellweger N,Heiden S,Miyauchi T,et al.Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems[J].Life sciences,2012,91(13-14):490-500.
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