在藥品生產(chǎn)行業(yè)中，藥品生產(chǎn)場地主文件，其英文名為Site Master File，簡稱SMF，也被稱為“工廠主文件”“場地管理文件”或“現(xiàn)場主文檔”。一份精心編制的生產(chǎn)場地主文件將作為藥品監(jiān)督管理部門審查的重要依據(jù)，同時也是企業(yè)GMP管理的關(guān)鍵文件之一，這份文件由是對藥品生產(chǎn)活動的概述性描述，是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理文件體系的重要組成部分。在確保生物制品的質(zhì)量與安全性方面，生產(chǎn)場地主文件扮演著至關(guān)重要的角色，生物制品生產(chǎn)場地主文件是確保生物制品生產(chǎn)過程符合法規(guī)要求、保障產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的重要文件。該文件詳細(xì)記錄了企業(yè)的基本信息、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍以及關(guān)鍵聯(lián)系人的聯(lián)系方式。在本文中，筆者對生物制品生產(chǎn)場地主文件建立重點內(nèi)容進行梳理和解讀，希望通過筆者的分享，能夠為大家在編制生物制品生產(chǎn)場地主文件時提供一些有益的參考和啟示，如有不妥，懇請大家提出寶貴意見。

       一、生物制品生產(chǎn)場地主文件必須建立嗎？

       生物制品生產(chǎn)場地主文件的建立是必須的。根據(jù)2020年7月1日起施行的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第二十四條規(guī)定，生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并提交并持續(xù)更新場地管理文件。CFDI發(fā)布的《藥品生產(chǎn)場地管理文件指南（試行）》（征求）也明確要求藥品生產(chǎn)場地管理文件必須在獲得《藥品生產(chǎn)許可證》后10日內(nèi)提交至生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門。因此，生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須按要求制定場地管理文件，并確保其符合法規(guī)要求，以保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。

       二、藥企如何建立生物制品生產(chǎn)場地主文件目錄清單？

       隨著新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的出臺，藥品生產(chǎn)企業(yè)需要更加注重場地主文件的制定和管理。作為質(zhì)量管理文件體系的重要組成部分，場地主文件對于確保藥品生產(chǎn)活動的規(guī)范性和質(zhì)量可靠性具有重要意義。為了幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)更好地制定場地主文件，筆者建議可以參考CFDI《藥品生產(chǎn)場地管理文件指南（試行）》和湖北藥監(jiān)局《藥品生產(chǎn)場地主文件編制指南》（征求意見稿）等指導(dǎo)性文件，并結(jié)合企業(yè)實際情況進行制定，生物制品生產(chǎn)場地主文件目錄（示例）內(nèi)容建議至少包括以下幾個方面：

       生物制品生產(chǎn)場地主文件目錄（示例）

       1企業(yè)基本概況

       1.1基本信息

       1.2藥品生產(chǎn)活動及其許可

       1.3監(jiān)管檢查情況

       2企業(yè)質(zhì)量管理體系

       2.1質(zhì)量管理體系概述

       2.2產(chǎn)品放行管理

       2.3供應(yīng)商及委托生產(chǎn)檢驗等管理

       2.4質(zhì)量風(fēng)險管理

       2.5產(chǎn)品質(zhì)量回顧

       3人員

       4廠房與設(shè)備

       4.1廠房

       4.2公用系統(tǒng)

       4.3設(shè)備

       5文件

       6生產(chǎn)

       6.1產(chǎn)品情況

       6.2工藝驗證

       6.3物料管理和倉儲

       7質(zhì)量控制

       8發(fā)運、投訴與召回

       8.1發(fā)運

       8.2投訴與召回

       9自檢

       10修訂歷史

       11附件

       附件1-1-1藥品生產(chǎn)許可證（正本、副本變更頁）

       附件1-1-2場地內(nèi)所生產(chǎn)的產(chǎn)品清單（含未獲許可/批準(zhǔn)的）

       附件1-1-3 GMP符合性證明資料

       附件1-1-4委托生產(chǎn)、委托檢驗清單

       附件1-1-5組織機構(gòu)圖

       附件1-1-6生產(chǎn)區(qū)域平面圖

       附件1-1-7制藥用水系統(tǒng)示意圖

       附件1-1-8主要生產(chǎn)和檢驗設(shè)備/儀器清單

       12附表

       附表1-1-1生產(chǎn)場地藥品品種清單

       附表1-1-2生產(chǎn)場地高毒性、高致敏性、高活性品種清單（如有）

       附表1-1-3生產(chǎn)場地生產(chǎn)車間/生產(chǎn)線清單（如許可證附件信息完整可不需要）

       附表1-1-4生產(chǎn)場地接受現(xiàn)場檢查情況清單（如有）

       附表1-1-5生產(chǎn)場地藥品抽驗情況清單（如有）

       附表1-1-6生產(chǎn)場地建筑物清單

       三、生物制品生產(chǎn)場地主文件：關(guān)鍵內(nèi)容與要點概覽

       1企業(yè)基本概況

       基本信息

       基本信息包括企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址及地理位置識別編碼，以及關(guān)鍵聯(lián)系人24小時可聯(lián)系信息，是藥品通用要求。

       藥品生產(chǎn)活動及其許可

       藥品生產(chǎn)許可概述：生產(chǎn)場地獲省級藥品生產(chǎn)許可，范圍見許可證；有額外生產(chǎn)活動需列明；所有生產(chǎn)品種及高風(fēng)險物料操作應(yīng)清單化；生產(chǎn)車間與生產(chǎn)線設(shè)置情況亦需描述。

       監(jiān)管檢查情況

       監(jiān)管檢查概述：近5年接受國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)檢查情況，包括檢查時間、范圍、缺陷；產(chǎn)品監(jiān)督抽驗結(jié)果；處罰情況。

       2企業(yè)質(zhì)量管理體系

       2.1質(zhì)量管理體系概述

       質(zhì)量管理體系概述：描述場地體系運行、標(biāo)準(zhǔn)參考、管理責(zé)任分配及獲得的政府/組織/第三方認(rèn)證認(rèn)可情況。

       2.2產(chǎn)品放行管理

       產(chǎn)品放行概述：包括放行人員信息、放行程序、轉(zhuǎn)受權(quán)人工作安排及是否應(yīng)用PAT和實時/參數(shù)放行。

       2.3供應(yīng)商及委托生產(chǎn)檢驗等管理

       供應(yīng)商及委托情況概述：簡述供應(yīng)商管理體系，選擇、評估、審計、批準(zhǔn)、變更程序；委托生產(chǎn)、倉儲、檢驗情況；合同方名單、責(zé)任劃分及協(xié)議簽訂情況。由于生物制品生產(chǎn)使用的原材料及輔料等各種材料來源復(fù)雜，可能引人外源因子或毒性化學(xué)材料，建議按照中國藥典《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程》進行風(fēng)險分級。參照下表填寫。

       生物制品生產(chǎn)用的原材料及輔料清單

       2.4質(zhì)量風(fēng)險管理

       質(zhì)量風(fēng)險管理概述：簡述企業(yè)風(fēng)險管理方法，明確管理活動范圍與重點，并概述風(fēng)險識別、評價、控制、溝通與審核過程。

       2.5產(chǎn)品質(zhì)量回顧

       產(chǎn)品質(zhì)量回顧概述：簡述回顧分析方法，包含周期、報告分類、內(nèi)容、后續(xù)措施及使用的統(tǒng)計方法。

       3人員

       人員概述：含企業(yè)及場地質(zhì)量管理、生產(chǎn)、質(zhì)量控制組織圖，高層管理者在內(nèi)；各部門員工數(shù)量亦需列明。

       場地從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、儲運的人員數(shù)量可參照下表描述。其中高層管理人員和質(zhì)量受權(quán)人可采用Word列表并將個人簡歷鏈接以縮短SMF篇幅。

       生產(chǎn)/質(zhì)量、儲運人員數(shù)量

       4廠房與設(shè)備

       4.1廠房

       廠房概述：簡述場地、生產(chǎn)區(qū)域規(guī)模，附布局圖；倉庫、貯存區(qū)域描述及平面圖；高毒性、危險性等物料特殊儲存條件；如有動物實驗室，描述其位置及布局。如不同建筑物生產(chǎn)的品種面向不同市場，應(yīng)在功能項說明。參照下表描述。

       4.2公用系統(tǒng)

       空調(diào)凈化（HVAC）系統(tǒng)簡述

       空調(diào)凈化系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和運行情況，如送風(fēng)處理流程、控制區(qū)域、風(fēng)量、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風(fēng)利用率等。如有多個空調(diào)凈化系統(tǒng)，還應(yīng)當(dāng)明確各空調(diào)凈化系統(tǒng)供應(yīng)生產(chǎn)車間及生產(chǎn)線的情況。

       參照下表描述。

       制藥用水系統(tǒng)簡述

       水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)/制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、運行情況及示意圖。如有多個制藥用水的制備系統(tǒng)或循環(huán)系統(tǒng)，還應(yīng)當(dāng)明確各系統(tǒng)供應(yīng)生產(chǎn)線的示意圖。

       簡述制藥用水的類別，并在下表列出相應(yīng)控制依據(jù)。質(zhì)量控制依據(jù)如不是藥典和國家標(biāo)準(zhǔn)，需列出控制項目。

       簡要描述其他公用設(shè)施情況，可在下表提供其它公用設(shè)施的基本信息如蒸汽、壓縮空氣、氮氣等系統(tǒng)（如適用）。

       4.3設(shè)備

       設(shè)備概述：列出主要設(shè)備儀器清單，注明安裝及變更情況；簡述與藥品直接接觸設(shè)備的清洗、消毒方式及清潔驗證原則。

       關(guān)鍵計算機系統(tǒng)的GMP規(guī)范（不包括專用的可編程序邏輯控制器設(shè)備（PLCs））

       5文件

       文件概述：簡述企業(yè)文件系統(tǒng)，描述文件起草、修訂、批準(zhǔn)、發(fā)放、控制和存檔流程；如文件外存，提供目錄、場所及取回時間。

       6生產(chǎn)

       6.1產(chǎn)品情況

       產(chǎn)品概述：列出生產(chǎn)場地所生產(chǎn)藥品清單，注明品種情況；如涉及高毒性、高致敏性等物料，需標(biāo)注；說明是否應(yīng)用PAT，概述相關(guān)技術(shù)和系統(tǒng)應(yīng)用情況。

       6.2工藝驗證

       工藝驗證概述：簡述驗證原則，包括返工、重新加工原則。確保產(chǎn)品質(zhì)量與工藝穩(wěn)定。

       如涉及病毒去除/滅活工藝、無菌工藝，應(yīng)當(dāng)概述病毒去除/滅活方法、驗證情況。如為無菌原料藥，應(yīng)當(dāng)概述無菌工藝及驗證情況。

       6.3物料管理和倉儲

       物料管理概述：原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品及成品的管理，包括取樣、待驗、放行與貯存；不合格物料和產(chǎn)品的處理。

       動植物來源物料的管理。如為動植物提取類原料藥，應(yīng)當(dāng)概述植物、動物器官/組織的采集與控制情況。如為發(fā)酵類原料藥，應(yīng)當(dāng)說明細(xì)胞庫或種子庫建立情況。

       需簡要描述生產(chǎn)所用的菌毒種、細(xì)胞庫的管理要求，并參照下表進行列出生產(chǎn)用菌毒種/細(xì)胞庫清單。

       生產(chǎn)用菌毒種/細(xì)胞庫清單

       7質(zhì)量控制

       質(zhì)量控制概述：簡述企業(yè)質(zhì)量控制實驗室進行的理化、微生物及生物學(xué)等檢驗活動，確保產(chǎn)品質(zhì)量。參照下表描述。

       8發(fā)運、投訴與召回

       8.1發(fā)運

       發(fā)運概述：說明產(chǎn)品發(fā)運方式及客戶類別；描述收貨單位資質(zhì)確認(rèn)程序；簡述確保產(chǎn)品運輸中符合貯存條件的措施；發(fā)運管理及可追溯方法。

       8.2投訴與召回

       簡要描述投訴處理系統(tǒng)、發(fā)運后問題產(chǎn)品處理程序、產(chǎn)品召回系統(tǒng)。

       9自檢

       簡要描述企業(yè)自檢程序，重點說明自檢計劃中涉及范圍的選擇標(biāo)準(zhǔn)、自檢實施以及整改要求。

       10修訂歷史

       藥品生產(chǎn)場地管理文件應(yīng)當(dāng)根據(jù)場地信息變化情況及時更新，并建立文件修訂歷史，修訂歷史內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括文件編號及版本、生效日期及全部修訂內(nèi)容的概述。

       每個附件可以有單獨的有效日期，可獨立更新。

       11附件

       附件1-1-1藥品生產(chǎn)許可證（正本、副本變更頁）

       附件1-1-2場地內(nèi)所生產(chǎn)的產(chǎn)品清單（含未獲許可/批準(zhǔn)的）

       附件1-1-3 GMP符合性證明資料

       附件1-1-4委托生產(chǎn)、委托檢驗清單

       附件1-1-5組織機構(gòu)圖

       附件1-1-6生產(chǎn)區(qū)域平面圖

       附件1-1-7制藥用水系統(tǒng)示意圖

       附件1-1-8主要生產(chǎn)和檢驗設(shè)備/儀器清單

       有關(guān)主要檢定儀器可參照下表進行描述。

       生產(chǎn)場地關(guān)鍵檢定儀器設(shè)備清單

       12附表

       附表1-1-1生產(chǎn)場地藥品品種清單

       附表1-1-2生產(chǎn)場地高毒性、高致敏性、高活性品種清單（如有）

       附表1-1-3生產(chǎn)場地生產(chǎn)車間/生產(chǎn)線清單（如許可證附件信息完整可不需要）

       附表1-1-4生產(chǎn)場地接受現(xiàn)場檢查情況清單（如有）

       附表1-1-5生產(chǎn)場地藥品抽驗情況清單（如有）

       附表1-1-6生產(chǎn)場地建筑物清單

       參考文獻

       www.cfdi.org.cn、湖北藥監(jiān)局官網(wǎng)等

       作者簡介

       滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。