近日，恒瑞醫(yī)藥子公司盛迪醫(yī)藥開發(fā)的HRS9531片的臨床試驗申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（“NMPA”）受理。
關(guān)于HRS9531
HRS9531是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新型GLP-1和GIP雙重受體激動劑，可通過同時激動GLP-1和GIP受體，發(fā)揮葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑制食欲和改善胰島素敏感性等作用，幫助降低血糖和減輕體重。
2023年5月，HRS9531注射液獲NMPA批準開展臨床試驗，適應(yīng)癥為減重。2021年9月，HRS9531針對2型糖尿病的適應(yīng)癥獲批臨床；2021年11月，恒瑞啟動了一項隨機、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照的I 期臨床研究，旨在評估單次和多次皮下注射HRS9531注射液用于健康受試者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)，該研究已于2022年9月完成；2022年8月，恒瑞又啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、開放標簽、陽性藥物對照的I期臨床研究，旨在評估多次皮下注射HRS9531對比度拉糖肽用于2型糖尿病受試者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)，2023年4月底，該研究入組患者已招募完成。
2023 ADA年會上，公司披露了健康受試者中的安全性、耐受性、PK和PD數(shù)據(jù)。在SAD中，健康受試者隨機（4:1）接受皮下注射HRS9531（0.1mg、0.3mg、0.9mg、2.7mg、5.4mg和8.1mg）或安慰劑治療。在MAD中，健康受試者隨機（4:1）接受HRS9531 [0.9 mg、2.7 mg和5.4 mg（2.7/2.7/4.0/5.4mg滴定）]或安慰劑治療，每周1次，持續(xù)4周。兩組的主要終點均為安全性和耐受性。分別有60例和30例受試者被納入SAD和MAD。
具體數(shù)據(jù)表現(xiàn)：
在0.9~8.1 mg劑量范圍內(nèi)，HRS9531的藥物暴露與劑量成比例。SAD的中位Tmax和平均t1/2分別為48~72 h和156~182 h，MAD在第4次給藥后的中位Tmax和平均t1/2分別為48~72 h和169~192 h。
在單次和多次給藥后，空腹血糖（FPG）水平均呈劑量依賴性下降。
在MAD中，與安慰劑相比，第23天時口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）0~2 h葡萄糖曲線下面積（AUC）呈劑量依賴性下降。
在SAD中，體重下降呈劑量依賴性，8.1mg組第8天時平均最大減重幅度為3.8kg（4.9%）。在MAD中，0.9~5.4mg組第29天時（治療4周后）的平均減重幅度范圍為4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg組第36天時的減重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。
在安全性上，HRS9531耐受性良好，能明顯降低血糖和體重。不良事件均為輕度到中度（大多數(shù)為輕度），未發(fā)生嚴重低血糖或其他嚴重事件。
這些數(shù)據(jù)支持HRS9531治療代謝相關(guān)疾?。ㄈ鏣2DM和肥胖）的進一步臨床開發(fā)。
關(guān)于GLP-1/GIP受體激動劑
與單一GLP-1RA相比，多靶點藥物的開發(fā)將提供更大的治療潛力。新的開發(fā)方向致力于將GLP-1RA與涉及能量和營養(yǎng)方面的其他治療路徑相結(jié)合，如與葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP）、調(diào)節(jié)能量代謝的胰高血糖素（GCG）等相結(jié)合發(fā)揮協(xié)同作用。
GIP是一種腸促胰島素，由小腸上部的K細胞分泌，正常生理條件下，餐后GIP水平大約是GLP-1的四倍。與GLP-1不同的是，GIP具有糖依賴的促胰高血糖素性和促胰島素性，即低血糖條件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖條件下刺激胰島素分泌。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的涉及GLP-1/GIP受體的治療藥物56種，僅替爾泊肽一款藥物獲批，除雙靶點外還包括三靶點以及多靶點藥物。在國內(nèi)布局來看，博瑞醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、翰森制藥、眾生睿創(chuàng)的產(chǎn)品均進入II期臨床。
關(guān)于恒瑞醫(yī)藥在代謝領(lǐng)域的布局
恒瑞醫(yī)藥在代謝性疾病方面的研發(fā)管線布局強大，去年，在減肥藥持續(xù)演進的邏輯之下，恒瑞估值又迎來新一輪提升。
恒瑞在內(nèi)分泌和代謝領(lǐng)域的布局
在減重領(lǐng)域，3款含GLP-1靶點藥物分別為HRS9531、HRS-7535、HR17031，均已進入II 期臨床。
HRS-7535片亦為公司自主研發(fā)的GLP-1藥物，根據(jù)在第83屆美國糖尿病協(xié)會科學(xué)年會上披露的數(shù)據(jù)，HRS9531耐受性良好，能明顯降低血糖和體重；HRS-7535在單次遞增劑量和多次遞增劑量方面均具有可接受的安全性和良好的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)，且受試者體重明顯下降。
HR17031注射液是公司自主研發(fā)的基礎(chǔ)長效胰島素與GLP-1類似物的固定比例復(fù)方注射液，擬用于治療2型糖尿病。
除了上述3款藥物外，恒瑞醫(yī)藥在減重方面的布局還有諾利糖肽、SHR-2042，其中諾利糖肽于2020年12月獲批開展肥胖或超重合并至少一個體重相關(guān)并發(fā)癥適應(yīng)癥的臨床試驗。另有一款GCGR 抗體/GLP-1融合蛋白SHR-1816，擬皮下注射用于治療成人糖尿病，2022年3月獲批I期臨床研究。
在糖尿病領(lǐng)域，磷酸瑞格列汀2型糖尿病適應(yīng)癥已于2023年6月獲批，采用前藥的設(shè)計理念，抑制DPP-IV（可以降解GLP-1的酶）的活性更強，特異性更高，更加強效、安全。
研發(fā)進展較快的還有：靶點為SGLT2/****的HR20033、DPP-IV/****的HRX0701，均已進入NDA；此外，靶點為胰島素的INS068、DPP-IV/****/SGLT2的HR20031，也都進入III期臨床。
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