2014-2017年，我國第一批探索AI輔助藥物研發(fā)的企業(yè)相繼成立，行業(yè)相關(guān)技術(shù)探索隨之展開。

       2018-2020年，前期技術(shù)積累初見成效，靶點選擇、苗頭化合物識別、先導(dǎo)化合物優(yōu)化、候選藥物選擇等耗費大量時間、依賴團(tuán)隊經(jīng)驗的藥物發(fā)現(xiàn)工作，在AI輔助下獲得了效率的極大提升，行業(yè)內(nèi)外“欣喜若狂”。

       2021年，國內(nèi)AI賦能藥物研發(fā)賽道熱度暴漲。該年完成投融資事件113起，金額總計7408萬美元，在疫情沖擊下，依舊實現(xiàn)了翻倍的增長。

       此后，賽道開始變得擁擠，企業(yè)同質(zhì)化、門檻低級化、技術(shù)噱頭化問題開始逐一暴露。AI降本增效的能力在藥物發(fā)現(xiàn)階段已經(jīng)得到充分展示，但始終沒能有AI發(fā)現(xiàn)藥物上市，也少有AI制藥企業(yè)能夠?qū)⒑献餮邪l(fā)管線推進(jìn)到超過1期臨床試驗階段。創(chuàng)業(yè)環(huán)境的噱頭情緒開始趨于冷靜，投資人的投資熱情也逐漸褪去。

       如果把2014年看作我國AI賦能藥物研發(fā)的發(fā)展元年，如今我們站在“十年大關(guān)”的門口，看一看這條賽道是冷清了，還是冷靜了。

       圖1：2014-2023年AI賦能藥物研發(fā)領(lǐng)域投融資事件數(shù)及涉及金額

       數(shù)據(jù)來源：公開資料，藥智咨詢整理

       01

       這盆冷水“潑”地是誰？

       2023年6月，英矽智能遞表港交所；投后估值約8.95億美元。

       圖2：英矽智能收入明細(xì)

       圖片來源：英矽智能招股說明書

       招股書顯示，英矽智能2021年、2022年（藥物研發(fā)服務(wù)、軟件解決方案）營收分別為471萬美元、3015萬美元（約2億元）（同比增長540%）。年內(nèi)虧損分別為1.3億美元、2.22億美元（約15億元），主要是因為研發(fā)開支達(dá)0.38億美元、0.78億美元（約5.6億元）。

       圖3：英矽智能綜合損益及其他全面收益表

       圖片來源：英矽智能招股說明書

       而在2023年12月28日，港交所在日常更新中顯示“英矽智能申請版本”已經(jīng)失效。

       2024年1月26日，在英矽智能2023年度晚宴上，創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士回顧了公司在2023年的成績：提名5個項目的臨床前候選化合物（PCC）；推進(jìn)4項I期臨床研究和1項II期臨床研究；兩次達(dá)成AI藥物對外授權(quán)的行業(yè)里程碑；實現(xiàn)從軟件授權(quán)、研發(fā)合作、自研管線到項目授權(quán)的多元化商業(yè)模式的閉環(huán)。

       結(jié)合其在第一版招股書過期后沒有立即遞交第二版的表現(xiàn)，2023年拿下的多個高價大單或許會讓其招股書中公司虧損情況得到改善，為后續(xù)沖刺港股IPO掃清一些阻礙。

       此次“插曲”看似是“一盆冷水”潑向國內(nèi)首家奔赴IPO的AI制藥企業(yè)，其背后折射出AI制藥行業(yè)乃至整個生物醫(yī)藥行業(yè)的一些深層次現(xiàn)象，如商業(yè)化困境問題、高估值項目退出難問題，值得深入思考。

       如何商業(yè)化？背后是對公司類型、技術(shù)產(chǎn)品、行業(yè)動向、市場周期等因素進(jìn)行綜合分析后做出的戰(zhàn)略決策，沒有參考答案，更沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

       過去三年，伴隨投資熱度的降低，賽道內(nèi)企業(yè)逐漸開始面臨資金問題。前期融資充裕，但沒能實現(xiàn)商業(yè)轉(zhuǎn)化的企業(yè)發(fā)愁；將管線推進(jìn)到臨床試驗，但沒錢繼續(xù)推進(jìn)臨床試驗的企業(yè)，也發(fā)愁。

       如果投資機(jī)構(gòu)的資金一時無法“雪中送炭”，國內(nèi)AI醫(yī)藥企業(yè)要如何“自救”？現(xiàn)金流當(dāng)然是“命脈”。

       02

       我們需要的是“藥物發(fā)現(xiàn)”，

       還是“新藥上市”？

       AI制藥的投融資熱度火了這么些年，投資人到底是在投什么？“AI還能在那些領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用？制藥領(lǐng)域好像還沒有，如果藥物研發(fā)過程中有哪個步驟可以用AI解決，那肯定會帶來效率的提升。”可能他們一開始投的是AI的應(yīng)用，而不是藥。

       的確，AI在藥物發(fā)現(xiàn)階段的“降本增效”能力毋庸置疑，但是早期研發(fā)的成本只占到整個藥物研發(fā)流程的3%[1]。按照“十年十億美金”的創(chuàng)新藥研發(fā)成本記算，一個AI發(fā)現(xiàn)藥物的價值最高約3000萬美元，絕大部分的研發(fā)成本還是聚焦在了臨床試驗上。

       圖4：成功發(fā)現(xiàn)和開發(fā)單個新分子實體的研發(fā)成本模型

       圖片來源：How to improve R&D productivity:the pharmaceutical industry's grand challenge.

       從美國FDA發(fā)布的數(shù)據(jù)可以驗證，在遞交IND/DNA的AI新藥管線中，的確大部分AI技術(shù)集中應(yīng)用在了臨床研究階段。2016-2018年期間的IND/NDA申請，均為在臨床試驗階段應(yīng)用AI技術(shù)的AI藥物管線。盡管接下來幾年管線數(shù)量開始增多，臨床研究的應(yīng)用比例始終保持高位，2021年AI新藥管線的陡增也可完全歸結(jié)于AI技術(shù)在臨床研究階段的廣泛應(yīng)用。

       圖5：FDA收到AI新藥的IND/NDA申請中AI技術(shù)的具體應(yīng)用場景

       圖片來源：Mike Pacanowski

       為何FDA披露的相關(guān)數(shù)據(jù)與我國當(dāng)下AI新藥的研發(fā)氛圍竟有如此大的差距？其實我們也可以反問一下自己，當(dāng)今市場上是否有那么多的藥物發(fā)現(xiàn)需求？臨床需要的是“藥物發(fā)現(xiàn)”，還是“新藥上市”？

       其實FDA與EMA對AI/ML都有著明確的定義，目前的共識是：AI/ML只是一種能夠幫助醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個輔助性工具。既然是聚焦產(chǎn)業(yè)的工具，我們對應(yīng)用場景的探索是否可以大膽延申。

       成立于2017年的UNLEARN.AI選擇摒棄現(xiàn)狀，重新思考新藥研發(fā)中的臨床試驗，成為全球首家提出將“數(shù)字孿生(Digital Twin)”應(yīng)用到臨床試驗對照組的公司。該公司創(chuàng)建了隨機(jī)試驗法TwinRCTsTM和數(shù)字孿生生成器TwinRCTsTM，通過建立數(shù)字孿生模型，讓數(shù)字孿生試驗替代部分醫(yī)學(xué)中的反復(fù)試驗，減少試驗樣本，幫助生物制藥公司開展信息量更大、效率更高、更合乎道德的臨床試驗。

       放眼海外市場，不止UNLEARN.AI，以蘋果為首的海外科技型大廠已陸續(xù)入局，前后也出現(xiàn)了AI優(yōu)化臨床試驗方案、患者篩選、試驗數(shù)據(jù)管理、數(shù)字孿生合成對照組等業(yè)務(wù)的相關(guān)創(chuàng)新型企業(yè)：Mondel、Deep 6 AI、Notable Health、Quris、Trials.ai、Phastar等。這類創(chuàng)新AI臨床科技型企業(yè)受到海外資本市場的廣泛親賴，絕大部分均能在A輪就斬獲數(shù)千萬美元融資。

       借助于AI技術(shù)，行業(yè)目前已經(jīng)可以實現(xiàn)精準(zhǔn)臨床前模型選擇和患者分層，有助于在進(jìn)入臨床試驗前，從體外檢測系統(tǒng)和動物研究的數(shù)據(jù)結(jié)果中，計算出在人體試驗中的可行性的劑量梯度、給藥頻率和安全范圍，減小候選藥物在臨床前和臨床試驗之間的差異。以及包括在同一種疾病的患者差異下，如何通過AI技術(shù)精準(zhǔn)篩選出適合該療法的受試患者，并合理制定臨床終點，設(shè)計出科學(xué)合理的臨床方案，這也同樣需要逆轉(zhuǎn)化科學(xué)意識驅(qū)動下的醫(yī)學(xué)與生物學(xué)基礎(chǔ)。

       盡管國內(nèi)現(xiàn)在還不常見專注于AI技術(shù)應(yīng)用于臨床試驗的企業(yè)，但也有英矽智能、埃格林醫(yī)藥、零氪科技、云深智藥、煥一生物、普瑞基準(zhǔn)、白星花科技等部分業(yè)務(wù)涉及臨床試驗設(shè)計優(yōu)化的創(chuàng)新企業(yè)。這批企業(yè)正在率先開展國內(nèi)AI技術(shù)在臨床試驗場景下的應(yīng)用研究。

       得益于企業(yè)的美國臨床辦公室，埃格林醫(yī)藥從2020年開始嘗試將AI應(yīng)用于其首 個創(chuàng)新藥EG-301的臨床開發(fā)，同時進(jìn)行擴(kuò)充AI團(tuán)隊并將其與醫(yī)藥、法規(guī)團(tuán)隊融合，大約用了兩年時間推動EG-301獲得FDA批準(zhǔn)，且直接進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗。推進(jìn)第二個創(chuàng)新藥EG-101時，公司已經(jīng)比較熟練掌握了AI臨床開發(fā)技術(shù)，完成整個流程就只用了半年時間。

       2023年6月5日，國內(nèi)老牌CRO上市企業(yè)博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司（股票代碼：300404，以下簡稱“博濟(jì)醫(yī)藥”）與埃格林醫(yī)藥簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議。埃格林利用自有的AI平臺賦能CRO的臨床設(shè)計，并不斷訓(xùn)練模型達(dá)到更高的精準(zhǔn)度；博濟(jì)利用自身雄厚臨床試驗資源來服務(wù)國內(nèi)外客戶，并借助AI賦能提升在CRO行業(yè)中的競爭力，雙方形成優(yōu)勢互補，共同推進(jìn)中國創(chuàng)新藥物的高效臨床研發(fā)和商業(yè)化。

       03

       下個十年，

       AI會出現(xiàn)在醫(yī)藥研發(fā)的哪里？

       AI賦能藥物研發(fā)行業(yè)發(fā)展至今，初創(chuàng)企業(yè)應(yīng)當(dāng)意識到“跑出差異化”在當(dāng)下的重要性。延續(xù)將AI技術(shù)應(yīng)用于整個新藥研發(fā)流程的思路，企業(yè)可以選擇針對單一研發(fā)環(huán)節(jié)進(jìn)行深耕，也可以考慮服務(wù)于藥物研發(fā)全流程。

       阿斯利康自創(chuàng)的“5R”原則將其研發(fā)成功率從4%提升至19%，領(lǐng)跑全球頂 尖藥企研發(fā)水平。2023年8月，現(xiàn)任阿斯利康全球研發(fā)首席數(shù)字健康官Cristina Duran博士正式提出將正確的數(shù)字解決方案（Right digital）加入“5R”，形成阿斯利康全新的“6R”研發(fā)原則[2]。（5R原則：指正確的靶點Right Target、正確的組織Right Tissue、正確的安全性Right Safety、正確的患者Right Patient、正確商業(yè)潛力Right Commercial）

       圖6：在臨床試驗中實施數(shù)字醫(yī)療技術(shù)：6R框架

       圖片來源：Implementation of digital health technology in clinical trials:the 6R framework.

       同年10月，阿斯利康宣布其與自動化臨床關(guān)鍵流程開發(fā)商Saama達(dá)成了一項多年合作協(xié)議。Saama在超過3億個數(shù)據(jù)點上訓(xùn)練了90+個生命科學(xué)模型，其數(shù)據(jù)中心和管理系統(tǒng)能將數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)的時間縮短35%，結(jié)合AI和高級分析來自動化關(guān)鍵臨床開發(fā)流程，阿斯利康將通過本次合作簡化和促進(jìn)自身的臨床數(shù)據(jù)管理和醫(yī)學(xué)審查流程，為加速臨床開發(fā)設(shè)定新的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

       2023年11月，BMS宣布與美國癌癥治療方案提供商Tempus開展長期戰(zhàn)略合作。本次合作聚焦癌癥領(lǐng)域，兩家公司將在特定癌癥疾病領(lǐng)域使用多模態(tài)數(shù)據(jù)集、計算方法和患者衍生的疾病模型，確定新的靶點，以更高的可信度進(jìn)行驗證，重新定義基因組數(shù)據(jù)在臨床環(huán)境中的使用。

       同期，藥智網(wǎng)與英國AIA Insights公司共同創(chuàng)建的天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺——NPAI Engine正式上線。該平臺能夠以高準(zhǔn)確率完成中藥天然產(chǎn)物有效成分的篩選、保健食品配方推薦、作用機(jī)理預(yù)測、ADMET預(yù)測、海量文獻(xiàn)挖掘與可視化圖展示，進(jìn)一步促進(jìn)了中藥、保健食品、化妝品和功能性食品行業(yè)的研發(fā)進(jìn)程，解決了諸如“同名同方”、“聯(lián)合作用”等中醫(yī)藥研發(fā)常見問題，在“助力科研人員進(jìn)行高質(zhì)量的文章發(fā)表”方面也有突出的表現(xiàn)。煙臺麥基洗德生物工程有限公司、重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院、四川省中醫(yī)藥科學(xué)院、Sygnature Discovery、MSBChem Consulting、Professor Yun-chiCheng團(tuán)隊等已經(jīng)成為該平臺的重要客戶。

       2024年2月6日，德睿智藥（MindRank）宣布，完成與默沙東中國知識圖譜合作項目關(guān)鍵階段性 交付。該項目以德睿智藥的生物醫(yī)藥知識圖譜PharmKG?平臺為基礎(chǔ)，覆蓋疾病、藥物、靶點、臨床試驗、文獻(xiàn)、專利等信息，結(jié)合自研的Medical Insight?AI大模型技術(shù)，篩選、匹配、審核、確認(rèn)了上億數(shù)量級的知識圖譜實體及關(guān)系。通過其中整合出大量可靠且及時的研發(fā)信息，為企業(yè)在醫(yī)藥研發(fā)全流程的決策提供了科學(xué)而高效的工具支持。

       藥智網(wǎng)、上海交通大學(xué)和天鶩科技攜手打造的AI成藥性（ADMET）預(yù)測平臺于2024年3月4日正式上線。該平臺關(guān)聯(lián)化合物結(jié)構(gòu)，以及吸收、分部、代謝、排泄和毒性等上百個成藥性參數(shù)，基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)和多項分子描述符，為苗頭化合物早期篩選、先導(dǎo)化合物評估優(yōu)化、安全性評價、不良反應(yīng)預(yù)測等關(guān)鍵研發(fā)步驟提供關(guān)鍵有力的數(shù)據(jù)支持。目前，該平臺構(gòu)建的160+預(yù)測參數(shù)模型已經(jīng)通過全球已批準(zhǔn)藥物的真實數(shù)據(jù)驗證，全面對標(biāo)ADMET Predctor，競爭全球領(lǐng)先的AI預(yù)測ADMET商業(yè)化軟件。

       以上，可以看到，已有許多企業(yè)在正在逐漸打開AI技術(shù)在新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用思路，不再追求泛泛而談，“單點擊破”正在成為AI技術(shù)在新藥研發(fā)中的新話題。在我們的日常咨詢工作中，也開始收到行業(yè)內(nèi)許多大型傳統(tǒng)藥企對創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)、對數(shù)字化轉(zhuǎn)型、對智能化應(yīng)用的調(diào)研需求，醫(yī)藥行業(yè)對科學(xué)技術(shù)賦能的積極性正在快速生長。

       總而言之，AI技術(shù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用應(yīng)該是工具化的、多樣化的、產(chǎn)業(yè)化的。結(jié)合我國建設(shè)數(shù)字中國、推進(jìn)健康中國建設(shè)等系列戰(zhàn)略部署，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)智化轉(zhuǎn)型已經(jīng)到了至關(guān)重要的時刻。