去年10月，默沙東單方終止科倫博泰向其授予的一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)獨(dú)家許可，及一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)獨(dú)家選擇權(quán)，不免讓人感覺到曾經(jīng)羨煞旁人的“科默”之戀出現(xiàn)了些許裂痕。

       近日，科倫博泰發(fā)布公告稱，其授予默沙東在中國以外地區(qū)開發(fā)、制造及商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利的SKB264，截至目前，合作方默沙東已啟動(dòng)3項(xiàng)關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)，觸發(fā)臨床里程碑付款7500萬美元，科倫博泰已收到部分付款，預(yù)計(jì)不久將收到余下款項(xiàng)。

       圖片來源：科倫博泰公告

       合作項(xiàng)目的推進(jìn)，為降溫的“科默”之戀帶來一絲反轉(zhuǎn)。

       默沙東的小心思

       科倫博泰2022年與默沙東先后訂立三項(xiàng)許可及合作協(xié)議，開發(fā)其用于癌癥治療的多達(dá)9項(xiàng)ADC資產(chǎn)，其中一項(xiàng)開發(fā)多達(dá)7項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)的合作，是截至當(dāng)時(shí)中國藥企獲得最大的生物制藥對(duì)外許可交易，一時(shí)間，讓“科默”之戀成為藥圈內(nèi)的一段佳話。

       日本ADC插足。與默沙東退貨時(shí)間高度重合的是，2023年10月，默沙東與第一三共達(dá)成一項(xiàng)220億美元的合作，而合作內(nèi)容正是3款A(yù)DC藥物，分別為Patritumab（MK-1022）、Ifinatamab（MK-2400）和Raludotatug（MK-5909）。

       默沙東在布局ADC領(lǐng)域時(shí)非?？粗锌苽惒┨?，與其達(dá)成的9項(xiàng)ADC資產(chǎn)合作中的7項(xiàng)為臨床前ADC資產(chǎn)，采取一次性打包合作方式，而就在合作協(xié)議達(dá)成后的不久，默沙東就搭線了第一三共，且退貨了科倫博泰的2項(xiàng)目臨床前ADC資產(chǎn)，總有點(diǎn)被第三者插足的味道。

       值得注意的是，默沙東為了7項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)，一次支付科倫博泰1.75億美元不可退還首付款，而默沙東寧可虧損部分首付款，也要退貨，到底是人傻錢多，還是另有所圖。

       默沙東的小心思。默沙東人用藥品雖涉及腫瘤、疫苗、心血管、神經(jīng)學(xué)、糖尿病等多個(gè)領(lǐng)域，但腫瘤領(lǐng)域?yàn)槠錁I(yè)績最重要支柱，2023年，其腫瘤產(chǎn)品收入為276億美元，占人用藥品總收入（535.83億美元）的51.51%。

       值得注意的是，雖然5款腫瘤產(chǎn)品收入較2022年均有所增長，但一枝獨(dú)秀的格局至今未能改變，Keytruda在2023年收入250.11億美元，占腫瘤產(chǎn)品總收入之比由2022年的90.18%微增至2023年的90.62%。

       圖片來源：默沙東2023年Q4財(cái)報(bào)

       Keytruda為默沙東帶來2023年度“藥王”榮譽(yù)的同時(shí)，也為其今后埋下了隱患，隨著一項(xiàng)關(guān)鍵專利在2028年到期，終究會(huì)步入老“藥王”Humira的后塵，默沙東不得不未雨綢繆，在尋求新的接力產(chǎn)品之外，最直接有效的方式就是延長Keytruda的市場壽命。

       2023年4月，美國FDA加速批準(zhǔn)ADC藥物Padcev聯(lián)合Keytruda治療不適合接受含順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者；2023年12月，美國FDA又完全批準(zhǔn)聯(lián)用方案用于一線治療la/mUC成人患者，1+1大于2的效果，讓默沙東對(duì)ADC寄予厚望，除了能穩(wěn)住Keytruda未來市場，還能收獲重磅ADC藥物。

       為了不將雞蛋放在一個(gè)籃子里，默沙東處處撒網(wǎng)，已推進(jìn)臨床階段的6款A(yù)DC藥物，靶點(diǎn)均不一樣，其中，MK-1022、MK-2400和MK-5909是向第一三共引進(jìn)；MK-2870、MK-1200和MK-3120是向科倫博泰引進(jìn)。

       圖片來源：默沙東官網(wǎng)

       默沙東的心思已經(jīng)很明了，既然靶向NECTIN4的Padcev與Keytruda的聯(lián)用已得以驗(yàn)證，那么就可能有更多靶點(diǎn)的ADC藥物能與PD-1/L1藥物兼容，所以就有了“腳踏”第一三共的合作。

       兩強(qiáng)爭艷，誰更勝一籌

       第一三共和科倫博泰的ADC管線能同時(shí)得到默沙東的青睞，都有其“過人”之處，相比而言，第一三共在ADC領(lǐng)域的成就確實(shí)要早于科倫博泰，其在2019年12月就獲批上市了首 個(gè)ADC藥物Enhertu，而科倫博泰作為ADC領(lǐng)域的新秀，也不甘示弱。

       后來者療效居上。2023年2月，Enhertu在國內(nèi)獲批上市，用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性（HER2+BC）成人乳腺癌患者，此前，羅氏的赫賽萊也在國內(nèi)獲批用于治療HER2+BC，是國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的首 款A(yù)DC藥物。

       科倫博泰的A166，作為和Enhertu與赫賽萊有著相同靶點(diǎn)（HER2）的ADC藥物，在晚期HER2+BC適應(yīng)癥上的療效潛在更優(yōu)，據(jù)1期研究數(shù)據(jù)顯示，4.8mg/kg劑量組的ORR為73.9%。此外，在既往接受過大量治療的晚期HER2+BC患者體循環(huán)中表現(xiàn)出相對(duì)Enhertu與赫賽萊的差異化安全性，在非頭對(duì)頭交叉試驗(yàn)比較中，血液、胃腸道及肺毒性發(fā)生率較低，有可能擴(kuò)大對(duì)藥物不良反應(yīng)具有不同易感性的晚期HER2+BC患者的治療選擇。

       圖片來源：科倫博泰招股書

       此外，最被默沙東看中的SKB264（MK-2870），在療效上同樣有潛在最 佳優(yōu)勢。全球首 款且唯一獲批的靶向TROP2的ADC藥物是吉利德的Trodelvy，而第一三共產(chǎn)品管線中也有一款同靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品DS-1062，據(jù)公開的非頭對(duì)頭臨床數(shù)據(jù)顯示，SKB264較Trodelvy及DS-1062，在多種腫瘤類型上表現(xiàn)出更好的ORR。

       圖片來源：科倫博泰招股書

       SKB264用于治療既往至少接受2種系統(tǒng)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者的上市申請，已在2023年12月獲國家藥監(jiān)局受理，此前被國家藥監(jiān)局授予突破性療法認(rèn)定，且被納入優(yōu)先評(píng)審程序。

       當(dāng)然，并不能僅以自家之長與他家之短比較，畢竟第一三共已有ADC藥物獲批上市，且在其他多個(gè)靶點(diǎn)ADC藥物研發(fā)進(jìn)展上也領(lǐng)先于科倫博泰。

       管線靈活性更強(qiáng)。第一三共一直專注于ADC藥物研發(fā)，其現(xiàn)有管線及未來發(fā)展戰(zhàn)略上，都集中在ADC領(lǐng)域。

       圖片來源：第一三共官網(wǎng)

       相反，科倫博泰的管線產(chǎn)品更為豐富且靈活，除了ADC外，還有免疫療法及靶向療法的多個(gè)產(chǎn)品，在適應(yīng)癥方面，除了腫瘤癌癥外，還有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑禿、哮喘、血栓栓塞性疾病等。

       圖片來源：科倫博泰2023半年報(bào)

       A167作為一款PD-L1單抗，其價(jià)值已超過PD-L1本身的價(jià)值，因?yàn)榭苽惒┨┯兄c默沙東等MNC一樣的“慧眼”，采取ADC和PD-L1聯(lián)合開發(fā)的戰(zhàn)略，早已開展了A167與SKB264聯(lián)用的臨床試驗(yàn)，據(jù)一項(xiàng)在中國開展的2期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，A167聯(lián)合SKB264治療晚期TNBC患者的ORR達(dá)85.7%，目前，科倫博泰正在進(jìn)行A167與SKB264聯(lián)合一線治療晚期NSCLC和晚期TNBC的臨床試驗(yàn)。

       此外，科倫博泰管線中還有一款PD-L1/CTLA4雙靶點(diǎn)藥物SKB337，產(chǎn)品布局的多樣性，讓科倫博泰除了可能收獲重磅ADC藥物外，還能有機(jī)會(huì)享有MNC追逐“1+1大于2”市場風(fēng)向紅利。

       不少臨床前ADC資產(chǎn)待“解鎖”，科倫博泰還有較多的臨床前ADC藥物未公開，其中與默沙東還有合作關(guān)系的5項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)中，已有1項(xiàng)被默沙東推向臨床，應(yīng)該就是默沙東ADC管線中靶向NECTIN4的MK-3120，另外還有4項(xiàng)合作的臨床前ADC資產(chǎn)未公開，“科默”之戀到底能修成什么樣的正果值得期待。

       值得一提的是，科倫博泰的腫瘤癌癥領(lǐng)域非ADC產(chǎn)品實(shí)力也不可小覷，管線中的新一代選擇性RET抑制劑A400，具有克服第一代SRI耐藥的潛力，2023年11月獲美國FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療RET融合陽性實(shí)體瘤。

       而非腫瘤產(chǎn)品也可圈可點(diǎn)，據(jù)非對(duì)頭臨床數(shù)據(jù)顯示，A223用于治療中重度RA患者，2mg劑量組實(shí)現(xiàn)ACR20為63.6%，ACR50為39.4%，而禮來的同類產(chǎn)品Olumiant，是國內(nèi)截至2023年6月批準(zhǔn)的唯一中重度RA口服特定疾病療法，接受4mg（中國中重度RA患者批準(zhǔn)劑量）實(shí)現(xiàn)ACR20為53.4，ACR50為25%。

       小結(jié)

       新藥研發(fā)反轉(zhuǎn)的故事比比皆是，而科倫博泰在走向國際化ADC的道路上的一次反轉(zhuǎn)，讓其再次成為ADC領(lǐng)域的焦點(diǎn)，臨床前ADC資產(chǎn)是否有更多的正向反轉(zhuǎn)，值得期待。