CAR-T療法：“治愈”自身免疫的下一道光

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來(lái)源：藥研網(wǎng)

2024-03-06

目前，自身免疫性疾病主要由廣泛的免疫抑制劑和阻斷抗體治療，這些藥物可以控制疾病，但通常不能治愈。

背景

目前，自身免疫性疾病主要由廣泛的免疫抑制劑和阻斷抗體治療，這些藥物可以控制疾病，但通常不能治愈。

CAR-T療法是針對(duì)某些類(lèi)型血癌的成熟治療方法，靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞在 B 細(xì)胞惡性腫瘤中非常有效。同時(shí)，CD19 CAR T細(xì)胞也靶向觸發(fā)自身免疫性疾?。ˋID）的自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性炎癥性肌炎（IIM）和系統(tǒng)性硬化癥（SSc）。

CAR-T細(xì)胞療法的下一個(gè)應(yīng)用會(huì)用于治療自身免疫性疾病嗎？或許在近期德國(guó)的一項(xiàng)相關(guān)性研究中能找到答案。

2月22日，頂尖期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇名為“CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease—A Case Series with Follow-up”的研究論文，在此論文中，科學(xué)家們?cè)敿?xì)介紹了15名患有嚴(yán)重自身免疫性疾病的人在輸注一種稱為CAR-T的細(xì)胞療法后如何經(jīng)歷疾病緩解或癥狀急劇減輕。

完整的結(jié)果表明，CAR T細(xì)胞療法可快速顯著改善自身免疫性疾病，突出了細(xì)胞療法治療狼瘡和其他炎癥的巨大潛力。這項(xiàng)具有里程碑意義的新研究，為CD19 CAR-T療法徹底治愈自身免疫性疾病吹響了號(hào)角。

完整的結(jié)果表明，CAR T細(xì)胞療法可快速顯著改善自身免疫性疾病，突出了細(xì)胞療法治療狼瘡和其他炎癥的巨大潛力

研究詳情

該研究在德國(guó)進(jìn)行，招募了15名被診斷患有難以治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性炎癥性肌炎或系統(tǒng)性硬化癥的患者。該研究的主要作者Fabian Müller表示，這項(xiàng)研究是第一個(gè)在自身免疫性疾病中測(cè)試CAR-T細(xì)胞療法的研究。

2023年12月的ASH年會(huì)上，該團(tuán)隊(duì)公布展示了來(lái)自15名狼瘡或其他兩種自身免疫性疾病患者的研究結(jié)果，而NEJM的論文提供了更多研究細(xì)節(jié)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員招募了8名系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者，4名系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者和3名特發(fā)性炎癥性肌炎（IIM）患者。研究參與者患有嚴(yán)重和進(jìn)展的疾病，并且對(duì)至少兩種不同的免疫調(diào)節(jié)劑具有耐藥性。

這些患者在輸注 CAR-T 后接受中位隨訪 15 個(gè)月（范圍為 4 至 29 個(gè)月）后，所有8名SLE患者均根據(jù)SLE 緩解定義（DORIS）緩解標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)了疾病緩解，這是評(píng)估 SLE 患者緩解的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中考慮了其他指標(biāo)和治療需求。所有4名SSc患者的歐洲硬皮病試驗(yàn)和研究組活動(dòng)指數(shù)的得分也有所下降，表明疾病活動(dòng)度較低。此外，根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)-歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟的評(píng)估，所有3名IIM患者都表現(xiàn)出主要的臨床反應(yīng)。

所有患者均表現(xiàn)良好，疾病活動(dòng)度降低，并最終都能夠停止免疫抑制治療。

CD19 CAR T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的臨床療效

在安全性方面，該療法總體耐受性良好。10例患者出現(xiàn)輕度細(xì)胞因子釋放綜合征（CAR-T療法的炎癥副作用），1例患者出現(xiàn)中度細(xì)胞因子釋放綜合征，1例患者出現(xiàn)眩暈。沒(méi)有報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

CD19 CAR T 細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的短期安全性

CD19 CAR T 細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的長(zhǎng)期安全性。

研究結(jié)論，在該病例系列中，CD19 CAR T細(xì)胞轉(zhuǎn)移在三種不同的自身免疫性疾病中似乎是可行、安全和有效的，為進(jìn)一步的對(duì)照臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)。

研究人員在論文中寫(xiě)道，“CAR T細(xì)胞擴(kuò)增和B細(xì)胞消融的動(dòng)力學(xué)在患者中高度一致”，盡管他們患有不同的疾病和先前的治療暴露，并指出副作用也“很小”，沒(méi)有“長(zhǎng)期的骨髓毒性作用”。研究人員補(bǔ)充，“鑒于患者在長(zhǎng)達(dá)兩年的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行了完整的B細(xì)胞重建而沒(méi)有復(fù)發(fā)，似乎單次注射CD19 CAR T細(xì)胞療法可以導(dǎo)致持久的緩解。”

研究人員Müller博士表示：“自從我們用CD19 CAR-T細(xì)胞治療患者以來(lái)，所有患者都處于完全緩解狀態(tài)。當(dāng)然，我們需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，以確定從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看治療的有效性，但目前來(lái)看，這是一種持久的緩解。我們希望研究結(jié)果能為危及生命的自身免疫性疾病患者帶來(lái)自體干細(xì)胞移植的替代療法。”

CAR-T療法引起制藥商關(guān)注

CAR-T療法利用患者自身的T細(xì)胞（在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)過(guò)基因改造以表達(dá)特定受體）來(lái)尋找靶點(diǎn)。這種方法對(duì)癌癥效果很好，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)了六種 CAR-T 療法，這些療法對(duì)特定的白血病和淋巴瘤非常有效。

盡管德國(guó)的研究規(guī)模不大，且缺乏安慰劑對(duì)照，但種種跡象表明，其研究結(jié)果已經(jīng)影響了廣泛的制藥商。目前已有不少制藥商在評(píng)估CAR-T療法在其他自身免疫性疾病中（如重癥肌無(wú)力和多發(fā)性硬化癥）的應(yīng)用。

開(kāi)發(fā)自身免疫性疾病CAR-T療法的公司之一百時(shí)美施貴寶，其正在開(kāi)發(fā)其CD19 NEX-T型系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥的程序，兩者都是目前處于第一階段。BMS首席醫(yī)療官Samit Hirawat在最近的一次采訪中表示“患者真正受益的潛力巨大。”

開(kāi)發(fā)自身免疫性疾病CAR-T療法的公司之一百時(shí)美施貴寶，其正在開(kāi)發(fā)其CD19 NEX-T型系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥的程序，兩者都是目前處于第一階段。