如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長(zhǎng)患者生存期（OS）必然是核心目標(biāo)。

       不過(guò)，由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長(zhǎng)，因此實(shí)驗(yàn)組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得周期也被顯著拉長(zhǎng)。

       這對(duì)于亟需新治療手段的腫瘤患者來(lái)說(shuō)，或許等不及。在這一背景下，替代終點(diǎn)由此而生。

       比如說(shuō)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、無(wú)病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，F(xiàn)DA和EMA都接受將FPS的顯著提高，作為藥物獲批的標(biāo)準(zhǔn)。

       無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期聽(tīng)起來(lái)像是同一枚硬幣的兩面，但存在關(guān)鍵差異。在FDA審核變嚴(yán)的趨勢(shì)下，副作用較大以及達(dá)不到金標(biāo)準(zhǔn)要求的藥物相繼退市；FDA還推遲了CAR-T療法Abecma，三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補(bǔ)充適應(yīng)癥申請(qǐng)時(shí)間，還將召開(kāi)腫瘤藥物咨詢委員會(huì)會(huì)議，審查與OS相關(guān)的數(shù)據(jù)。

       諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan去年曾在公司電話會(huì)議上提出，在利用PFS提交申請(qǐng)時(shí)對(duì)OS數(shù)據(jù)預(yù)期上，F(xiàn)DA已經(jīng)做出了重大轉(zhuǎn)變，可能會(huì)影響到所有癌癥藥物。

       / 01 /

       FDA愈發(fā)重視OS

       多年以來(lái)，F(xiàn)DA一直都允許以無(wú)進(jìn)展生存期替代主要終點(diǎn)，讓藥物獲得加速審批上市的途徑.

       如今，卻出現(xiàn)了明顯轉(zhuǎn)變。

       過(guò)去兩年，包括伊布替尼在內(nèi)的一批通過(guò)加速審批通道上市的藥物，因驗(yàn)證性臨床的數(shù)據(jù)沒(méi)能撞線，副作用更大或是總生存期獲益不大，在FDA的指導(dǎo)下，或主動(dòng)退市，或撤回適應(yīng)癥。

       而針對(duì)部分新藥物/新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA也開(kāi)始審查OS數(shù)據(jù)。

       去年11月20日，百時(shí)美施貴寶/2seventy bio的CAR-T療法Abecma，三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補(bǔ)充適應(yīng)癥申請(qǐng)時(shí)間，遭到了FDA的推遲。

       背后的原因可能在于，F(xiàn)DA希望看到更多的OS數(shù)據(jù)。FDA將召開(kāi)腫瘤藥物咨詢委員會(huì)會(huì)議，討論KarMMa-3研究的數(shù)據(jù)，審查與OS這一次要終點(diǎn)相關(guān)的數(shù)據(jù)。

       FDA對(duì)OS數(shù)據(jù)的審查趨嚴(yán)不難理解?？偵嫫跀?shù)據(jù)對(duì)于評(píng)估癌癥治療的臨床效果至關(guān)重要，因?yàn)樗苯臃从沉嘶颊呓邮苤委熀蟮纳鏁r(shí)間。

       而在過(guò)去，不少腫瘤藥物雖然靠著無(wú)進(jìn)展生存期或客觀緩解率這些替代終點(diǎn)上市，但最終不少藥物沒(méi)能將這些替代終點(diǎn)與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫(huà)上等號(hào)。所以FDA越來(lái)越希望藥企能提供可靠的OS數(shù)據(jù)，以證明新的療法真得可以幫助患者延長(zhǎng)生命。

       FDA的轉(zhuǎn)變并未以指南草案的形式出現(xiàn)，而是通過(guò)會(huì)議、文章及FDA頂級(jí)腫瘤學(xué)專家的評(píng)論形式，向藥企傳達(dá)這一中心思想。

       去年7月，F(xiàn)DA曾與AACR、ASA共同舉辦研討會(huì)，討論腫瘤臨床試驗(yàn)中OS和其他終點(diǎn)的使用。

       研討會(huì)上，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人Richard Pazdur解釋說(shuō)，F(xiàn)DA長(zhǎng)期使用無(wú)進(jìn)展生存終點(diǎn)來(lái)自細(xì)胞毒性化療成為常態(tài)的世界，反應(yīng)率、進(jìn)展和生存率之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。

       “當(dāng)我們轉(zhuǎn)向新類別的藥物時(shí)，這可能并不總是正確的，”Richard Pazdur表示，“我認(rèn)為我們看到，在我們最近的一些批準(zhǔn)中，對(duì)PFS或反應(yīng)率的影響非常小，但對(duì)總生存率有影響。”

       比如，2018年發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》子刊上的一篇論文得出的結(jié)論是，無(wú)進(jìn)展生存期“不能充分體現(xiàn)PD-1抑制劑的益處”，這意味著，總生存期應(yīng)仍然是PD-1抑制劑試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)。

       更早前的3月份，包括FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur在內(nèi)多位FDA官員，共同發(fā)布了一篇名為《不可調(diào)和的差異：緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期之間的差異》的文章。

       在文章中，F(xiàn)DA官員強(qiáng)調(diào)了對(duì)ORR和PFS作為OS替代終點(diǎn)能力的擔(dān)憂，也列出了諸多臨床試驗(yàn)，在這些試驗(yàn)中，替代終點(diǎn)不僅沒(méi)有顯示出OS的顯著改善，還顯示出潛在危害。

       對(duì)此，F(xiàn)DA官員表示，無(wú)論使用哪一個(gè)替代終點(diǎn)，最終都必須仔細(xì)評(píng)估OS這一金標(biāo)準(zhǔn)。

       / 02 /

       影響幾何

       這些指向一個(gè)事實(shí)，風(fēng)暴或許正在醞釀之中。

       從FDA的動(dòng)作來(lái)看，其不僅意在對(duì)于已經(jīng)通過(guò)加速審批上市的藥物來(lái)一次大清掃，對(duì)于未來(lái)申請(qǐng)上市的藥物的審批，也在變得嚴(yán)格。

       正如諾華CEO所說(shuō)，F(xiàn)DA已經(jīng)做出了重大轉(zhuǎn)變，可能會(huì)影響到所有癌癥藥物。

       這意味著，加速審批上市可能不像以前那樣，能夠強(qiáng)烈地預(yù)測(cè)完全批準(zhǔn)。一批退市、撤回適應(yīng)癥的藥物，已經(jīng)說(shuō)明了這一點(diǎn)。

       而這對(duì)于手頭現(xiàn)金較少的biotech將產(chǎn)生巨大影響。以往，加速審批被視作一種“捷徑”，能最大限度減少資本支出，但現(xiàn)在，藥企可能無(wú)法在藥物通過(guò)全面審批程序時(shí)依賴有保證的持續(xù)利潤(rùn)，這使得資助驗(yàn)證性研究變得更加困難。

       相比之下，大藥企在進(jìn)行驗(yàn)證性研究方面具有更大的財(cái)務(wù)靈活性，不會(huì)受到太大影響。

       對(duì)于尚未上市的新藥，F(xiàn)DA的態(tài)度轉(zhuǎn)變可能意味著，以PFS作為替代終點(diǎn)上市的這條路，未必好走。在患者需求并沒(méi)有那么迫切的領(lǐng)域，F(xiàn)DA或許希望看到藥企提供更成熟的總體生存數(shù)據(jù)，再支持藥物上市。這要求藥企投入更多時(shí)間、資金，不確定性也會(huì)隨之提升。

       這可能會(huì)對(duì)癌癥藥物的開(kāi)發(fā)流程產(chǎn)生顯著的影響，因?yàn)樗鼘⑵仁顾幬镅邪l(fā)公司收集和分析更加全面的患者結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，這不僅包括總生存期，還包括生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)。這要求藥企投入更多時(shí)間、資金，并增加臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性，不確定性也會(huì)隨之提升。

       當(dāng)然，目前來(lái)看，F(xiàn)DA應(yīng)該尚未對(duì)所有藥物都要求OS數(shù)據(jù)。

       在外媒的采訪中，F(xiàn)DA發(fā)言人表示，在有初步證據(jù)表明臨床試驗(yàn)存在OS潛在損害的情況下，F(xiàn)DA通常需要看到成熟數(shù)據(jù)。

       而對(duì)于那些亟需新治療手段的腫瘤適應(yīng)癥，F(xiàn)DA或許不會(huì)立即得到加強(qiáng)審查。一個(gè)懸而未決的問(wèn)題是，F(xiàn)DA將如何處理未來(lái)相互沖突的讀數(shù)，如藥物對(duì)患者PFS有益處，但OS數(shù)據(jù)并不樂(lè)觀。

       無(wú)論如何，改變已經(jīng)發(fā)生。所有藥企都要重視起來(lái)。