在去年11月五月老師的文章中，就總結了2023年前三季度ADC藥物市場情況及對ADC全年的銷售情況做了展望，文章回顧：超70億美元：2023年前三季度ADC藥物市場規(guī)模初曝光，全年有望破百億。

       2023年ADC的市場規(guī)模首次突破百億美元，Enhertu將超越Kadcyla登上ADC藥物銷售額冠軍寶座，Kadcyla以22.22億美元銷售額位列第二，Adcetris、Trodelvy和Padcev三款藥物突破十億美元緊隨其后，Polivy銷售額同比增長108%至9.46億美元。下文將針對這六款代表性藥物進行盤點。

       表1. 獲批上市的ADC藥物及2023年銷售額

       01

       HER2 ADC：Enhertu

       Enhertu（DS-8201，德曲妥珠單抗）是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款靶向HER2的ADC藥物，通過可切割的四肽連接鏈將細胞毒性拓撲異構酶I抑制劑Dxd與HER2單抗Trastuzumab（曲妥珠單抗）偶聯(lián)而得，相繼于2019年12月和2023年2月在美國和中國獲批上市。

       2024年1月31日，第一三共發(fā)布2023年前三個季度財報（4-12月），其中Enhertu總收入2760億日元（約19.32億美元，按當下1日元=0.007美元匯率計算），同比增長97.6%，預測2023年Enhertu總收入3839億日元（約26.87億美元），將首次超過Kadcyla登頂ADC藥物營收冠軍寶座[1]。

       第一三共相關拓展文章閱讀：JPM大會亮點：第一三共年收入增長20%，5款實力ADC引領風潮。

       在歐、美地區(qū)的獲批適應癥及市場表現(xiàn)

       2023年前三個季度Enhertu美國市場銷售額為1628億日元（11.36億美元），歐洲市場銷售額647億日元（4.52億美元）（圖1）。

       Enhertu在美國和歐洲獲批的適應癥有2線及以上治療HER2+轉移性乳腺癌（mBC）、胃癌、HER2突變轉移性非小細胞肺癌（mNSCLC）以及HER2低表達mBC（化療后）。

       2023年在歐洲的重大進展有：7月在意大利獲批上市，10月被歐盟批準2線及以上治療HER2突變mNSCLC新適應癥。

       圖1. Enhertu在美國和歐洲市場的表現(xiàn)

       在亞洲及ASCA的獲批適應癥及市場表現(xiàn)

       2023年前三個季度Enhertu的日本市場銷售額為177億日元（1.2億美元），亞洲市場銷售額為308億日元（2.16億美元）（圖2）。

       Enhertu在日本獲批的適應癥有2線及以上治療HER2+轉移性乳腺癌、HER2突變mNSCLC、3線及以上治療轉移性胃癌以及HER2低表達轉移性乳腺癌（化療后）。

       Enhertu在ASCA（亞洲、南美洲和中美洲）獲批的適應癥有2線及以上治療HER2+ 轉移性乳腺癌、胃癌、HER2突變mNSCLC以及HER2低表達轉移性乳腺癌（化療后）。

       2023年，Enhertu在亞洲地區(qū)主要進展包括6月在中國獲批用于2線治療HER2+mBC患者、7月在中國獲批用于治療化療后HER2低表達mBC患者、8月在日本獲批用于2線及以上治療HER2突變mNSCLC患者，以及11月在日本指南中被歸類為2線及以上治療HER2突變mNSCLC患者的首選方案等。

       圖2. Enhertu在日本和ASCA的市場表現(xiàn)

       2023年10月份，阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-PanTumor02試驗積極結果：Enhertu在總試驗人群中的客觀緩解率（ORR）達37.1%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.3個月，中位無進展生存期（PFS）為6.9個月，中位總生存期（OS）為13.4個月，再次證實Enhertu作為潛在泛癌種療法，可用于既往經(jīng)治的HER2表達實體瘤患者，并為目前與全球監(jiān)管機構的注冊討論提供支持（圖3）[2]。

       圖3. DESTINY-PanTumor02試驗結果

       2024年Enhertu的幾項頂線結果值得期待，包括3期DESTINY-Breast06用于一線治療HR+/HER2低表達乳腺癌、3期DESTINY-Breast09用于一線治療HER2+乳腺癌、2期DESTINY-Gastric06用于3線治療HER2+胃癌等試驗結果（圖4）。

       圖4. Enhertu的試驗進展

       02

       HER2 ADC：Kadcyla

       Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）是由羅氏和ImmunoGen共同研發(fā)的首 款獲批靶向HER2的ADC產品，通過不可裂解連接鏈將微管抑制劑DM1與HER2單抗trastuzumab偶聯(lián)而得，相繼于2013年2月和2020年1月在美國和中國上市。

       作為首 款上市的HER2 ADC產品，自上市以來，銷售額逐年上市，2022年Kadcyla全球銷售額為達到18.9億瑞士法郎（約21.36億美元），2023年銷售額同比增長4%至19.66億瑞士法郎（約22.22億美元），增長放緩主要因為生物類似藥和Enhertu的競爭（圖5）[3]。

       圖5. Kadcyla的銷售額

       Kadcyla在包括美國和歐盟在內的100多個國家/地區(qū)被批準用于單獨或聯(lián)合治療既往接受過Herceptin（赫賽?。┖妥仙纪轭惢煹腍ER2陽性晚期乳腺癌患者。

       Kadcyla還在美國和歐盟獲批用于HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助（術后）治療，是早期HER2 + BC的標準療法（SOC）。

       Kadcyla治療HER2+早期乳腺癌中的3期KATHERINE試驗的7年OS數(shù)據(jù)顯示積極結果：Kadcyla在早期乳腺癌中實現(xiàn)了OS改善（HR=0.66），與Herceptin相比，治療7年后絕 對OS獲益為4.7%，全球治療了超8萬患者長期數(shù)據(jù)顯示，與Herceptin相比，無浸潤性腫瘤復發(fā)生存率（IDFS）持續(xù)獲益（HR=0.54），7年時IDFS絕 對獲益為13.7%（圖6）[4]。

       圖6. KATHERINE試驗結果

       03

       CD30 ADC：Adcetris

       Adcetris是由Seagen（后被輝瑞收購）原研的一款靶向CD30的ADC產品，2009年武田制藥與Seagen達成協(xié)議獲得Adcetris除美國和加拿大以外國家的商業(yè)化權益。

       CD30是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員之一，可通過激活不同的信號通路促進細胞增殖或凋亡，于1982年在用于霍奇金淋巴瘤（HL）細胞系的單克隆抗體（mAb）中被發(fā)現(xiàn)，曾被認為是疾病治療的理想靶點。

       Adcetris是Seagen通過二肽連接子將細胞毒性藥物微管蛋白抑制劑MMAE和CD30單抗brentuximab偶聯(lián)而得，相繼于2011年8月和2020年5月被FDA和NMPA批準上市，用于治療霍奇金淋巴瘤（HL）和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）。

       Adcetris在2021年被歐盟批準作為CD30表達的sALCL一線治療藥物，成為全球第一個用于一線治療的ADC。

       Adcetris自上市以來銷售額穩(wěn)步上升，2019年，Adcetris美國和加拿大市場銷售額達到6.28億美元，其他市場銷售額達527億日元，2022年銷售額達到14.69億美元，2023年銷售額進一步增加至16.5億美元[5]。

       04

       Trop-2 ADC：Trodelvy

       Trodelvy最初是由Immunomedics公司開發(fā)的靶向Trop-2的ADC，通過可水解的連接子將Trop-2單抗sacituzumab與DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑伊立替康的活性代謝產物SN-38偶聯(lián)而得。2020年9月，吉利德以210億美元收購Immunomedics，將Trodelvy收入囊中。

       Trodelvy于2020年4月被FDA加速批準上市，一年后被FDA完全批準用于二線或以上治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，成為FDA批準的首 個治療三陰乳腺癌的ADC藥物。

       隨后Trodelvy又獲批了用于治療尿路上皮癌和HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌適應癥。

       隨著新適應癥的獲批，Trodelvy銷售額逐年上升，上市的首 個完整年度業(yè)績?yōu)?.8億美元，2022年全球銷售額為6.81億美元，2023年Trodelvy銷售額首次突破十億美元大關，同比增長56%至 10.63 億美元，躋身重磅炸 彈行列（圖7）[6]。

       Trodelvy相關文章回顧：全球首 款上市的Trop-2 ADC「戈沙妥珠單抗」，有望躋身十億美元分子隊列？

       圖7. Trodelvy銷售額

       Trodelvy的用于治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的TROPiCS-02試驗取得了總生存期（OS）、PFS雙重獲益，成為首 個能為既往接受過內分泌治療、并至少接受過兩種化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者帶來總生存期獲益的靶向Trop-2的ADC藥物[7]。

       除此之外，Trodelvy在臨床上也開展了多項試驗，如ASCENT-03、ASCENT-04、ASCENT-05和EVOKE-01等試驗，探索新的適應癥以及一線療法。

       05

       Nectin-4 ADC：Padcev

       Padcev（維恩妥尤單抗）是由Seagen提供ADC鏈接子技術，以及安斯泰來提供靶點鑒定來聯(lián)合開發(fā)的首 款獲批的靶向Nectin-4的ADC藥物，于2019年12月首次被FDA加速批準，隨后2021年7月被FDA完全批準，用于治療尿路上皮癌。

       2023年3月，Padcev的生物制品上市許可申請（BLA）獲得CDE受理，用于治療既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑和含鉑化療治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。

       除了單用之外，Padcev還與K藥進行了聯(lián)用的臨床研究，2023年10月，Padcev與K藥聯(lián)用治療既往未經(jīng)治療的la/mUC患者的3期KEYNOTE-A39試驗取得積極結果：與化療相比，Padcev與K藥聯(lián)用顯著改善了OS和PFS，中位OS分別為31.5個月和16.1個月，中位OS改善超過15個月，使死亡風險降低了53%，中位PFS分別為12.5個月和6.3個月，將疾病進展或死亡風險降低了55%[8]。

       基于此，2023年12月15日，安斯泰來和輝瑞宣布FDA批準Padcev與K藥聯(lián)合治療局部la/mUC成人患者。該聯(lián)合療法是首 個獲準替代含鉑化療的療法，而含鉑化療是目前治療la/mUC的一線標準療法。相關文章回顧：重磅ADC/Keytruda組合療法獲FDA批準，OS和PFS翻倍！ADC聯(lián)合PD-1/L1時代來臨。

       Padcev自2021年被FDA完全批準之后快速打開了市場，2022年全球銷售額已達7.54億美元，2023年銷售額達到10.3億美元。

       06

       CD79b ADC：Polivy

       Polivy（維泊妥珠單抗）是由羅氏研發(fā)的全球首 款獲批靶向CD79b的ADC藥物，通過可裂解型連接子將細胞毒素單甲基奧瑞他汀E（MMAE）和CD79單抗Polatuzumab偶聯(lián)而得，相繼于2019年6月和2023年1月在美國和中國獲批上市，用于治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

       2023年4月份，F(xiàn)DA批準Polivy聯(lián)合R-CHP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）一線治療DLBCL患者，該聯(lián)合方法是近20年來獲FDA批準一線治療 DLBCL的首 款新療法。

       此次獲批基于POLARIX試驗，研究結果顯示，與標準治療R-CHOP相比，Polivy組合將疾病進展、復發(fā)或死亡的風險降低了27%，具有相當?shù)陌踩訹3]。

       得益于該一線療法的獲批，2023年Polivy銷售額同比增長108%至8.37億瑞士法郎（9.46億美元）（圖8）。

       圖8. Polivy銷售額

       小結

       ADC是近幾年研究最火的領域之一，去年先有輝瑞以430億美元高價收購Seagen，再有默沙東與第一三共達成220億美元的合作協(xié)議，后有艾伯維以110億美元收購Immunogen，這些巨額交易無不透露著ADC領域的火熱。

       2023年已上市的ADC藥物銷售額總額突破百億美元，其中Enhertu和Kadcyla銷量最高，均突破20億美元，引領全球ADC浪潮。