近期，“藥品共線生產(chǎn)”成為制藥領(lǐng)域熱議的焦點(diǎn)。這一并不新鮮的生產(chǎn)方式，在節(jié)約成本和提高經(jīng)濟(jì)效益方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。但隨之而來(lái)的安全風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視。本文將結(jié)合《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》以及湖南省藥監(jiān)局發(fā)布的《湖南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督管理的通知》（湘藥監(jiān)發(fā)〔2023〕24號(hào)），深入剖析藥品共線生產(chǎn)中的安全風(fēng)險(xiǎn)，并探討如何有效應(yīng)對(duì)。感謝CPHI制藥在線平臺(tái)提供的學(xué)習(xí)交流機(jī)會(huì)，讓我們共同提升對(duì)這一領(lǐng)域的認(rèn)知。

       一、我國(guó)藥品共線生產(chǎn)的監(jiān)管要求

       1. 現(xiàn)行版GMP

       2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四十六條明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時(shí)需進(jìn)行的評(píng)估工作。為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備需要根據(jù)藥品特性、工藝流程和潔凈度要求進(jìn)行合理設(shè)計(jì)、布局和使用。

       2. 《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》

       為規(guī)范藥品共線生產(chǎn)管理，降低共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，確保藥品安全、有效和質(zhì)量可控，國(guó)家藥監(jiān)局核查中心于2021年11月12日發(fā)布了《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》的征求意見(jiàn)稿。經(jīng)過(guò)不斷完善和修訂，2023年3月6日，《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》正式落地實(shí)施。這一新指南旨在為藥品全生命周期內(nèi)的共線生產(chǎn)策略提供設(shè)計(jì)、實(shí)施及改進(jìn)的分析與指導(dǎo)。它幫助相關(guān)人員基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，理解藥品共線生產(chǎn)的危害、暴露和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，分析污染和交叉污染的途徑，科學(xué)確定殘留的可接受限度，并采取措施降低這些風(fēng)險(xiǎn)。指南還強(qiáng)調(diào)了持續(xù)監(jiān)控污染和交叉污染水平的重要性，以確保這些風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制，從而保障藥品質(zhì)量和患者的用藥安全。

       3. 《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)管理的通知》

       為確保藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，江西省藥品監(jiān)督管理局于2023年2月23日發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)管理的通知》。這一舉措旨在規(guī)范藥品的共線生產(chǎn)管理，防止共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染問(wèn)題，重點(diǎn)關(guān)注切實(shí)加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)管理、嚴(yán)格開(kāi)展藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證、重點(diǎn)加強(qiáng)中藥產(chǎn)品共線管理、切實(shí)加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督檢查等共線生產(chǎn)監(jiān)管內(nèi)容。

       4. 《關(guān)于加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督管理的通知》

       為督促藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任，加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)管理，防止污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，保障藥品安全、有效和質(zhì)量可控，2024年01月29日，湖南省藥監(jiān)局發(fā)布的《湖南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督管理的通知》（湘藥監(jiān)發(fā)〔2023〕24號(hào)），于2024年1月18日正式實(shí)施。重點(diǎn)關(guān)注落實(shí)持有人主體責(zé)任、加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品共線管理、加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督檢查等共線生產(chǎn)監(jiān)管內(nèi)容。

       二、藥企如何切實(shí)防范藥品共線生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)隱患？

       “藥品共線生產(chǎn)”的問(wèn)題可能是GMP符合性檢查等常見(jiàn)的問(wèn)題了，主要體現(xiàn)在“四個(gè)不”，即：

       (1) 藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分

       (2) 設(shè)備清潔驗(yàn)證不合理

       (3) 清潔操作規(guī)程不具體

       (4) 清場(chǎng)不徹底

       藥企如何切實(shí)防范藥品共線生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)隱患？建議藥企對(duì)照國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》，對(duì)藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面排查，對(duì)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分、設(shè)備清潔驗(yàn)證不合理、清潔操作規(guī)程不具體、清場(chǎng)不徹底的，應(yīng)及時(shí)采取糾正預(yù)防措施，防止污染和交叉污染，藥企可以采取以下風(fēng)險(xiǎn)控制措施，切實(shí)防范藥品共線生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)隱患，包括但不限于：

       1. 嚴(yán)格開(kāi)展藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證

       藥企加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證，確定共線生產(chǎn)的可行性及控制措施的適用性；企業(yè)藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理：從研發(fā)到上市后，全面評(píng)估共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別制定相應(yīng)的控制措施。定期審核和回顧整個(gè)生命周期的共線管理情況，科學(xué)評(píng)估交叉污染的影響因素和控制措施的執(zhí)行效果。同時(shí)，關(guān)注技術(shù)進(jìn)步和法規(guī)更新，及時(shí)調(diào)整共線生產(chǎn)策略和清潔驗(yàn)證狀態(tài)，確保風(fēng)險(xiǎn)和清潔效果持續(xù)受控。

       2. 嚴(yán)格執(zhí)行使用獨(dú)立或?qū)Ｓ脧S房、設(shè)施、設(shè)備的規(guī)定

       必須嚴(yán)格遵守法律法規(guī)、規(guī)章和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于使用獨(dú)立或?qū)Ｓ脧S房、設(shè)施、設(shè)備的規(guī)定，不能通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)規(guī)避這些法規(guī)要求。特別是對(duì)于激素類與非激素類產(chǎn)品、β-內(nèi)酰胺類和非β-內(nèi)酰胺類藥品等，它們之間不能進(jìn)行共線生產(chǎn)。對(duì)于新建車間生產(chǎn)線計(jì)劃進(jìn)行多品種共線生產(chǎn)的情況，企業(yè)應(yīng)根據(jù)物料和藥品特性、工藝路線、生產(chǎn)規(guī)模等因素，充分評(píng)估共線生產(chǎn)的可行性，并進(jìn)行系統(tǒng)化設(shè)計(jì)，以有效控制與廠房設(shè)施設(shè)計(jì)、設(shè)備系統(tǒng)選型、日常監(jiān)測(cè)等方面相關(guān)的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。確保企業(yè)藥品共線生產(chǎn)既符合法規(guī)要求，又能有效控制風(fēng)險(xiǎn)，保障藥品質(zhì)量和安全。

       對(duì)于存在配伍禁忌的中藥，應(yīng)避免共線生產(chǎn)。對(duì)于含毒性藥材或飲片的品種，應(yīng)使用專用設(shè)施設(shè)備進(jìn)行加工炮制，并盡可能使用專用設(shè)備。對(duì)于含礦物類或其他含重金屬中藥材的產(chǎn)品，應(yīng)評(píng)估對(duì)后續(xù)產(chǎn)品的影響，并制定檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和可接受標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于含有揮發(fā)性成分的中藥產(chǎn)品，應(yīng)考慮揮發(fā)對(duì)中藥有效性的影響，并評(píng)估清潔溶劑適用性和設(shè)備內(nèi)表面殘留引起的交叉污染。對(duì)于檢測(cè)指標(biāo)成分含量較低、檢測(cè)方法靈敏度低的產(chǎn)品，可以選擇其他代表性參數(shù)進(jìn)行測(cè)試，并制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于含易染色特殊性藥材的產(chǎn)品，應(yīng)開(kāi)發(fā)合適的清潔方法和評(píng)價(jià)方法，目視干凈為清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。

       3. 嚴(yán)格關(guān)注變更引發(fā)的共線評(píng)估

       已有生產(chǎn)線上新增商業(yè)化生產(chǎn)藥品、處方及生產(chǎn)工藝變更、設(shè)備設(shè)施變更、臨時(shí)引入非商業(yè)化品種或發(fā)生其他重大變更時(shí)，企業(yè)應(yīng)評(píng)估現(xiàn)有清潔方法的適用性和引入新產(chǎn)品對(duì)現(xiàn)有清潔驗(yàn)證的影響，如變更影響清潔工藝已驗(yàn)證狀態(tài)，需要對(duì)清潔工藝進(jìn)行必要的再開(kāi)發(fā)及再驗(yàn)證，并重新進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果更新糾正和預(yù)防措施。

       4. 嚴(yán)格落實(shí)MAH在共線生產(chǎn)管理中的主體責(zé)任

       MAH對(duì)委托生產(chǎn)藥品的共線生產(chǎn)可行性和可控性負(fù)主體責(zé)任，在質(zhì)量協(xié)議中明確雙方共線生產(chǎn)相關(guān)責(zé)任義務(wù)。企業(yè)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理：持有人需承擔(dān)共線生產(chǎn)可行性和可控性的主體責(zé)任，在質(zhì)量協(xié)議中明確雙方責(zé)任。在生產(chǎn)其他藥品時(shí)，需根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》制定控制措施，排查風(fēng)險(xiǎn)。受托生產(chǎn)企業(yè)需根據(jù)藥品特性、工藝等，評(píng)估共線生產(chǎn)的可行性，持有人需審核并定期檢查執(zhí)行情況。任何變更可能影響質(zhì)量的，應(yīng)及時(shí)告知對(duì)方。持有人應(yīng)評(píng)估變更對(duì)藥品的影響，審核批準(zhǔn)變更申請(qǐng)，并對(duì)不良反應(yīng)和投訴進(jìn)行匯總分析，定期反饋給受托生產(chǎn)企業(yè)。

       受托生產(chǎn)企業(yè)若在同一生產(chǎn)線上接受多個(gè)不同持有人委托生產(chǎn)同一品種的藥品，需對(duì)不同持有人相同品種的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行核查對(duì)比，特別關(guān)注處方、生產(chǎn)工藝、物料供應(yīng)商等差異以及產(chǎn)品工藝與生產(chǎn)線的適應(yīng)性。為確保生產(chǎn)過(guò)程合法合規(guī)，保障藥品質(zhì)量安全，受托生產(chǎn)企業(yè)需按照不同品種進(jìn)行生產(chǎn)管理，加強(qiáng)崗位操作人員培訓(xùn)，加強(qiáng)原輔包及生產(chǎn)過(guò)程管控，避免混淆和差錯(cuò)。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 湖南省市場(chǎng)監(jiān)督管理局、CFDINMPA等

       作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。