2023年，美國FDA生物制品評價(jià)和研究中心（CBER）批準(zhǔn)了5款基因療法（不含細(xì)胞療法、小核酸藥物），數(shù)量為歷史新高。

       2017年美國FDA批準(zhǔn)了Spark Therapeutics治療遺傳性眼疾的基因療法Luxturna，成為FDA批準(zhǔn)的第一款用于遺傳疾病的基因療法。不過此后幾年批準(zhǔn)的基因療法數(shù)量寥寥，直到2022年、2023年各批準(zhǔn)了4個(gè)和5個(gè)基因療法，揭示了該類型新藥終于迎來爆發(fā)期。

       表1. 美國FDA批準(zhǔn)的基因療法

       （不含細(xì)胞療法、小核酸藥物）

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智頭條整理

       這些基因療法瞄準(zhǔn)遺傳性疾病，多數(shù)藥物曾獲得過“孤兒藥”和“重大突破藥”認(rèn)定，獲批上市對患者意義重大。

       另一方面，基因療法高昂的定價(jià)爭議頗多。不過基因療法屬于個(gè)性化治療、精準(zhǔn)醫(yī)療，不僅成本高，而且患者數(shù)量少，藥企想要收回研發(fā)成本定價(jià)必然高，短期內(nèi)還看不到下降的可能。據(jù)筆者統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首 個(gè)基因療法Luxturna定價(jià)85萬美元一次，此后批準(zhǔn)的基因療法中，8款超過200萬美元/次，最高達(dá)350萬美元/次（約2500萬人民幣/次）。

       基因療法定價(jià)雖高，但美國醫(yī)藥市場強(qiáng)大的支付能力支持下，不少貴價(jià)藥依然取得了不錯(cuò)的銷售成績。例如，諾華的Zolgensma2022年實(shí)現(xiàn)銷售額13.7億美元，Sarepta的Elevidys在2023年6月才獲FDA批準(zhǔn)，2023年8月進(jìn)行銷售交付，小半年就實(shí)現(xiàn)銷售額2.004億美元（約14.37億元）。

       01

       Luxturna

       2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Spark Therapeutics（已被羅氏收購）公司研發(fā)用于治療特定遺傳性眼疾的基因療法Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl），這是美國首 款上市的針對遺傳性罕見病的基因療法，同時(shí)也是首 款在美國獲批、靶向特定基因突變的“直接給藥型”的基因療法。

       RPE65基因突變引起的RPE65酶水平下降或缺失會讓患者的視力受損，最終導(dǎo)致失明。Luxturna直接在眼內(nèi)注射帶有RPE65基因的腺相關(guān)病毒（AVV），使正常功能的RPE65基因在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中表達(dá)，從而恢復(fù)視力。

       該藥物單價(jià)為42.5萬美元，雙眼治療費(fèi)用達(dá)85萬美元，但如果該藥物不起作用，不會收取全部費(fèi)用。根據(jù)Spark財(cái)報(bào)顯示，截至2019年9月Luxturna共取得5500萬美元凈銷售額。2019年10月羅氏宣布收購Spark，此后羅氏未再披露Luxturna的銷售情況。

       02

       Zolgensma

       Zolgensma是由諾華開發(fā)的一款A(yù)AV基因療法，于2018年斥資87億美元收購AveXis所得。該療法于2019年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。

       SMA是一種罕見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，是導(dǎo)致兒童死亡的最常見的遺傳病，由編碼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活蛋白的SMN1基因突變引起。Zolgensma 通過單次靜脈注射即可實(shí)現(xiàn)持續(xù)的 SMN 蛋白表達(dá)，從而阻止疾病進(jìn)展。

       Zolgensma定價(jià) 212.5 萬美元，上市首年Zolgensma就實(shí)現(xiàn)銷售額3.61億美元；2020年達(dá)9.2億美元；2021年達(dá)13.51億美元；2022年達(dá)13.7億美元。

       03

       Zynteglo

       Zynteglo由Bluebird bio(藍(lán)鳥生物)開發(fā)，是首 款治療β-地中海貧血癥的基因藥物，于2022年8月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療需要接受常規(guī)血紅細(xì)胞輸注的β地中海貧血患者。

       Zynteglo通過慢病毒載體將表達(dá)正常血紅蛋白β亞基的基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）在體外植入到從患者體內(nèi)取出的造血干細(xì)胞中，再將這些細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)，這些造血干細(xì)胞在輸注回患者體內(nèi)后，會源源不斷地生成具有正常功能的血紅細(xì)胞，極大減少患者對輸血的需求。

       該藥物定價(jià)280萬美元，不過Zynteglo承諾，如果沒有達(dá)到治療效果，將退還80%的治療費(fèi)用。2023年前三季度Zynteglo銷售額867.8萬美元，約3～4名患者接受了治療。

       04

       Skysona

       Skysona是Bluebird bio(藍(lán)鳥生物)開發(fā)的一種一次性基因療法，于2022年9月獲FDA批準(zhǔn)用于減緩4-17歲患有早期活動(dòng)性腦腎上腺腦發(fā)育不良（CALD）的男性患者的疾病進(jìn)展。

       CALD是一種X連鎖的隱性遺傳神經(jīng)退行性疾病，是腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥的一種較為嚴(yán)重的表型，由致病基因ABCD1的突變引起。Skysona利用Lenti-D慢病毒載體（LVV）進(jìn)行體外轉(zhuǎn)導(dǎo)，將ABCD1基因的功能拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中，功能性ABCD1基因的加入能使患者體內(nèi)產(chǎn)生ALD蛋白。SKYSONA治療的目的是穩(wěn)定CALD的進(jìn)展，從而盡可能地保留神經(jīng)功能，包括保留運(yùn)動(dòng)功能和溝通能力。

       該療法定價(jià)為300萬美元，2023年前三季度銷售額1086萬美元，約有3～4名患者接受治療。

       05

       Hemgenix

       目前CSL Behring和uniQure的血友病藥物Hemgenix以350萬美元的價(jià)格位列全球最貴藥物榜首，2023年6月，CSL Behring和uniQure宣布首名患者接受了B型血友病基因療法Hemgenix治療，完成商業(yè)化首單，尚未實(shí)現(xiàn)大范圍推廣。

       Hemgeni是CSL Behring開發(fā)的一款基于AAV5載體的基因療法，該藥物搭載有凝血因子IX（FIX）基因變體（FIX-Padua），通過靜脈給藥，給藥后該基因可在肝臟中表達(dá)FIX 凝血因子，分泌后進(jìn)入血液發(fā)揮凝血功能，從而達(dá)到治療目的，理論上一次給藥長期有效。該療法于2022年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療處于凝血IX因子預(yù)防性輸血治療階段，以及曾經(jīng)出現(xiàn)過危及生命的出血事件，或出現(xiàn)反復(fù)嚴(yán)重的自發(fā)性出血事件的成年B型血友病患者。這是全球首 款治療血友病B成人患者的基因療法。

       該產(chǎn)品定價(jià)350萬美元一劑，是目前全球最貴藥物。盡管價(jià)格高昂，但CSL Behring認(rèn)為該藥物將“為整個(gè)醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省大量成本”，并“通過降低年出血率、減少或消除預(yù)防性治療和保持多年的高IX因子水平，顯著降低B型血友病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)”。

       06

       Adstiladrin

       Adstiladrin(nadofaragene firadenovec)由Ferring Pharmaceuticals開發(fā)，于2022年12月獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療卡介苗(BCG)無效的高危非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)的原位癌(CIS)與或非乳頭狀腫瘤的成年患者。這是首 個(gè)被批準(zhǔn)用于膀胱癌的基因療法。

       NMIBC是膀胱癌的一種亞型，它也被稱為“淺表”膀胱癌，在新診斷出患有膀胱癌的人中，大約75%患有NMIBC。BCG（卡介苗）仍然是高級別NMIBC患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，超過 50% 接受BCG初始治療的患者將在一年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展，其中許多發(fā)展為對BCG無反應(yīng)的疾病。Adstiladrin是一種基于非復(fù)制型腺病毒載體的基因療法，含有干擾素alfa-2b基因，這種新穎的基因治療方法可將患者自身的膀胱壁細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦蓴_素微工廠，從而增強(qiáng)人體對癌癥的天然防御能力。

       Adstiladrin每3個(gè)月通過膀胱內(nèi)灌注進(jìn)行一次，定價(jià)為每單位劑量6萬美元。

       07

       Vyjuvek

       Vyjuvek是Krystal Biotech公司開發(fā)的一種外用基因療法，于2023年5月獲FDA已批準(zhǔn)，用于治療6個(gè)月大及以上年齡的營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（DEB）。這是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)可重復(fù)給藥的外用基因療法，同時(shí)也為DEB患者帶來了首 款獲批基因療法。

       DEB患者也被稱為“蝴蝶寶寶”，是由COL7A1基因中的一個(gè)或多個(gè)突變引起的一種罕見的遺傳性皮膚病。由于患者缺乏功能性錨定纖維，導(dǎo)致皮膚或黏膜受到輕微外傷或摩擦后會出現(xiàn)破損、水皰或撕裂。

       Vyjuvek使用單純皰疹病毒1型（HSV-1）作為基因遞送載體，大概每周使用一次，可以直接涂抹在患者皮膚傷口處，通過恢復(fù)患者角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中COL7的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)治療作用。Vyjuvek臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，局部給藥B-VEC療法能夠顯著促進(jìn)DEB患者在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的傷口完全愈合。

       該療法用藥每瓶售價(jià)為24250美元，患者平均每年使用26瓶，每年治療費(fèi)用約63萬美元，經(jīng)過政府強(qiáng)制折扣后為48.5萬美元。

       08

       Elevidys

       Elevidys是Sarepta Therapeutics公司和羅氏（Roche）聯(lián)合開發(fā)的一種基因替代療法，于2023年6月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療4至5歲杜氏肌營養(yǎng)不良患者。這是全球首 個(gè)治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的一次性基因療法。

       DMD是一種致命的、多發(fā)于男性的罕見X連鎖退行性神經(jīng)肌肉疾病，由于患者體內(nèi)抗肌萎縮蛋白（dystrophin）基因的突變或缺失，無法產(chǎn)生相應(yīng)蛋白維持骨骼肌及其他組織細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致肌肉組織萎縮或變性，最終由于呼吸或心臟衰竭死亡。Elevidy通過將正常的基因輸注到患者體內(nèi)，該療法幫助患兒持續(xù)產(chǎn)生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白。

       在Elevidys獲批前，全球有4款治療DMD的“外顯子跳躍”療法，其中3款都來自Sarepta這家公司。但這些療法需定期注射給藥，且臨床療效都并不理想。Elevidys作為一種基因替代療法，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)一次性給藥，無論患者的基因突變出現(xiàn)在抗肌萎縮蛋白基因的何處，都能從根本上替代有缺陷的基因。該療法定價(jià)為320萬美元一針。2023年8月，Elevidys進(jìn)行銷售交付，2023年Elevidys銷售額約2億美元（約14億人民幣）。

       09

       Roctavian

       Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）是BioMarin開發(fā)的一種基因療法，于2023年6月獲FDA批準(zhǔn)，一次性單劑量輸注用于治療嚴(yán)重 A 型血友病。這是首 個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重血友病A患者的基因療法。

       血友病A（HemophiliaA，HA）是一種罕見遺傳性出血性疾病，患有嚴(yán)重A型血友病的成年人面臨終生負(fù)擔(dān)，需要頻繁輸液，并且出現(xiàn)健康并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)很高。Roctavian是一款通過使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)凝血因子Ⅷ的轉(zhuǎn)基因的基因療法，旨在取代突變基因的功能，使患有嚴(yán)重 A 型血友病的患者能夠產(chǎn)生自己的 FVIII，從而限制出血事件。Roctavian定價(jià)為290萬美元，雖然價(jià)格高昂，但如果可以讓患者凝血因子恢復(fù)一定的水平，不需要反復(fù)輸注，患者獲益依然可觀。

       10

       Lyfgenia

       Lyfgenia（Lovo-cel；lovotibeglogene autotemcel）是Bluebird bio(藍(lán)鳥生物)開發(fā)的一種一次性基因療法，2023年12月獲FDA批準(zhǔn)用于治療12 歲及以上患有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮狀細(xì)胞病 (SCD) 患者。

       Lyfgenia是一款基于慢病毒載體的細(xì)胞基因療法，通過慢病毒載體將功能性β珠蛋白基因永 久添加到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中，可持久產(chǎn)生具有抗鐮狀細(xì)胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型與野生型 HbA 具有相似的氧結(jié)合能力，限制紅細(xì)胞鐮狀化，并有可能減少血管閉塞事件 （VOE）法。該療法售價(jià)為310萬美元，是市場上第三昂貴的療法。

       11

       Casgevy

       2023年11月，全球首 款CRISPR/Cas9基因編輯藥物Casgevy(Exa-cel; exagamglogene autotemcel )在英國批準(zhǔn)上市，用于治療12歲及以上輸血依賴性β地中海貧血（TDT）或伴有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象（VOC）的鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）患者。12月8日，Casgevy獲美國FDA批準(zhǔn)用于SCD，2024年1月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了TDT。

       Casgevy是由CRISPR Therapeutics和Vertex共同推出的一款自體、ex vivo CRISPR/Cas9基因編輯藥物，該療法需要先提取患者自身的造血干細(xì)胞，再通過電轉(zhuǎn)的方式將CRISPR/Cas9系統(tǒng)遞送到造血干細(xì)胞，靶向BCL11A紅細(xì)胞系特異性增強(qiáng)子并且特異性沉默BCL11A基因，重新激活胎兒血紅蛋白（HbF）的生成并表達(dá)高水平的HbF，從而緩解TDT患者的輸血需求，減少SCD患者的疼痛和血管閉塞性危象。

       CRISPR/Cas9是目前主流的基因編輯技術(shù)，Casgevy的獲批標(biāo)志基因治療領(lǐng)域的又一大里程碑。

       Casgevy一次性治療定價(jià)為220萬美元，低于藍(lán)鳥生物SCD基因療法Lyfgenia的310萬美元和TDT基因療法Zynteglo的280萬美元。