ADC賽道既有靶點“百花齊放、百家爭鳴”的欣欣向榮景象，也有雙抗ADC的重磅亮相。國產(chǎn)ADC接住了多起重量級授權(quán)交易的“潑天富貴”。

       與此同時，隨著ADC藥物研發(fā)進度加快，ADC領(lǐng)域展開了激烈的角逐，誰將成為下一個領(lǐng)頭羊？

       01

       超百項在研，

       ADC洗牌在即

       ADC研發(fā)有多火熱，從豐富多樣的靶點可窺見一斑。

       根據(jù)民生證券研報顯示，HER2、TROP2和CLDN18.2是國內(nèi)ADC研發(fā)聚焦的熱門靶點，其次為B7-H3、Nectin-4、HER3、FRα和EGFR；此外，靶向c-MET、FIII和CD79B等新興靶點的新一代ADC，也進入了臨床階段。

       在ADC賽道中，HER2 ADC無疑是最內(nèi)卷、競爭最激烈的細(xì)分領(lǐng)域。

       在全球已獲批上市的15款A(yù)DC藥物中，有3款是靶向HER2，分別為羅氏的Kadcyla、第一三共/阿斯利康的Euhertu（DS-8201）、榮昌生物的維迪西妥單抗。

       由于DS-8201“猛虎”在前，HER2 ADC“后來者們”若想虎口奪食，拼的不僅僅是速度，還有差異化適應(yīng)癥、同類最優(yōu)或至少與DS-8201相媲美的療效。

       目前，臨床進度靠前的國產(chǎn)在研HER2 ADC，包括科倫博泰A166、恒瑞醫(yī)藥SHR-A1811、復(fù)星醫(yī)藥FS-1502、石藥集團DP303C、康寧杰瑞JSKN003和樂普生物MRG002等，其中除A166已申報上市外，其余藥物均在開展Ⅲ期試驗，競爭激烈。

       A166三線治療HER2+乳腺癌適應(yīng)癥已于2023年5月提交上市申請；SHR-A1811已有4項適應(yīng)癥被納入突破性治療名單；JSKN003為HER2雙抗ADC藥物，與DS-8201等多款競品相比，療效非劣且安全性優(yōu)勢大。

       TROP2 ADC方面，目前全球僅有吉利德科學(xué)的Trodelvy獲批上市。2023年，Trodelvy以10.63億美元的銷售額成為“重磅炸 彈”，同比增長56%。

       “后來者們”也在加速追趕，當(dāng)前已進入臨床階段的TROP2 ADC藥物，包括阿斯利康/第一三共DS-1062（Dato-DXd）、默沙東向科倫博泰引進的SKB264、翰森制藥HS-20105、恒瑞醫(yī)藥SHR-A1921、百利天恒BL-M02D1和邁威生物9MW2921。

       2023年11月，科倫博泰公布了SKB264單藥用于經(jīng)過多線治療的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（mTNBC）Ⅱ期研究數(shù)據(jù)，中位總生存期（mOS）長達16.8個月，有望成為潛在BIC。

       另外，IO+ADC聯(lián)合療法也是ADC藥物開發(fā)的“重頭戲”。

       例如，默沙東正在開展SKB264聯(lián)合2023年度“藥王”K藥對比K藥單藥一線治療PD-L1高表達（TPS≥50%）轉(zhuǎn)移性NSCLC的III期研究，而且給予了ADC聯(lián)用方案很高的市場預(yù)期，“將以ADC為代表的新型腫瘤治療產(chǎn)品組合2030年收入預(yù)期上調(diào)至超過200億美金”。

       近年來，國產(chǎn)ADC對外授權(quán)交易金額紀(jì)錄一再被刷新，迎來了“潑天富貴”，其中以CLDN18.2 ADC達成海外授權(quán)最多，目前已有5款，包括禮新醫(yī)藥LM-302、石藥集團SYSA1801、科倫博泰SKB315、康諾亞/樂普生物CMG901和恒瑞醫(yī)藥SHR-A1904，研發(fā)進度處于臨床Ⅰ期或Ⅱ期。

       從進度上看，全球首 款啟動Ⅲ期臨床的CLDN18.2 ADC來自信達生物，已于2024年2月啟動了IBI343治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的胃或胃食管交界處腺癌患者Ⅲ期試驗，預(yù)計2026年5月初步完成。

       02

       下一代ADC奔涌，

       等待破局者

       除熱門靶點HER2、TROP2和CLDN18.2外，也有一些靶點通過授權(quán)交易頻頻亮相，包括B7-H3/B7-H4、Nectin-4、HER3、FRα和EGFR。

       B7-H3 ADC的閃亮登場，源于2023年兩項重磅對外授權(quán)交易：10月，默沙東斥資220億美元總交易金額引進了第一三共3項ADC，其中就包括B7-H3 ADC藥物DS-7300（I-DXd）；12月，翰森制藥將HS20093授權(quán)給GSK，將獲得1.85億美元首付款，以及15.25億美元的未來里程碑付款。

       此外，翰森制藥還授予了GSK靶向B7-H4的ADC藥物HS-20089，將獲得8500萬美元首付款，以及最高可達14.85億美元的里程碑付款。

       資料顯示，B7家族為重要免疫調(diào)節(jié)蛋白，擁有許多成員，其中B7-H1（即PD-L1抑制劑）已經(jīng)成藥，B7-H3、B7-H4也廣泛表達于多個實體瘤中，是新興的免疫治療靶點。

       目前，國內(nèi)進入臨床階段的B7-H4 ADC較少，入局者有翰森制藥和阿斯利康，而B7-H3 ADC競爭較為激烈，除翰森制藥外，已開展臨床試驗的還有邁威生物、百奧泰、宜聯(lián)生物和映恩生物等，且臨床進度相差不大。

       Nectin-4 ADC方面，全球僅有Seagen研發(fā)的Padcev獲批上市，用于治療尿路上皮癌。2023年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Padcev聯(lián)合K藥用于治療順鉑不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的成年患者。

       邁威生物9MW2821緊隨其后，尿路上皮癌適應(yīng)癥已挺進Ⅲ期，進度上國內(nèi)第一、全球第二，且宮頸癌及其他適應(yīng)癥已開展Ⅱ期試驗，并在宮頸癌適應(yīng)癥中讀出初步臨床數(shù)據(jù)：在II期臨床研究推薦劑量（RP2D），6例宮頸癌腫評受試者中，ORR達50%，DCR達100%。

       另外，也有少數(shù)藥企布局的Nectin-4 ADC進入臨床階段，包括恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、百奧泰和石藥集團。

       HER3高表達于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多個癌種，市場潛力巨大，但由于生物活性不足，一直未有靶向藥物成功上市，目前布局HER3 ADC的國內(nèi)藥企也較少。

       不過，隨著靶向HER3的ADC藥物接連達成BD交易，研發(fā)熱情或?qū)⒈稽c燃。

       FRαADC方面，全球僅有ImmunoGen開發(fā)的Elahere（索米妥昔單抗）獲批上市，用于治療卵巢癌，華東醫(yī)藥擁有大中華區(qū)權(quán)益，且提交的上市申請已于2023年10月獲NMPA受理，有望于2024年在國內(nèi)獲批上市。

       當(dāng)前，國內(nèi)進入臨床階段的FRαADC較少，入局者包括天士力、百奧泰、普方生物等，但多處于臨床早期階段。

       EGFR是成熟靶點，已獲批的靶向藥物主要為小分子抑制劑和單抗，但在EGFR ADC藥物類型上，全球僅有樂天醫(yī)療開發(fā)的Akalux獲批上市，于2020年9月獲日本厚生勞動省批準(zhǔn)治療頭頸癌。這也是全球首 款光免疫療法ADC，治療時需要與BioBlade激光系統(tǒng)聯(lián)合使用。

       目前，國內(nèi)已進入臨床階段的EGFR ADC較少，包括美雅珂（樂普生物）MRG003、百力司康BB-1705和百利天恒BL-B01D1（HER3/EGFR雙抗ADC）。其中，MRG003讀出了亮眼的臨床數(shù)據(jù)，治療鼻咽癌、頭頸鱗癌Ⅱ期臨床試驗的ORR分別達到55.2%、40%，較于同類產(chǎn)品具備療效優(yōu)勢。

       03

       后來居上，

       新一代ADC初登舞臺

       ADC領(lǐng)域的火熱，不僅有熱門靶點研發(fā)的如火如荼，還有一些新興靶點開始登上舞臺，包括c-MET、FIII和CD79B等。

       c-MET是受體酪氨酸激酶家族成員，在非小細(xì)胞肺癌、胃癌和肝癌等多種癌癥中均存在c-Met信號通路異常的現(xiàn)象。

       目前，已成功上市的c-Met靶向藥物主要為小分子抑制劑，單抗路線暫未見成藥，雙抗和ADC備受期待。其中，全球進展最快的c-Met ADC是艾伯維的潛在首 創(chuàng)ABBV-399（Telisotuzumab vedotin），正在開展III期試驗。

       另外，再生元、榮昌生物、阿斯利康和恒瑞醫(yī)藥等布局的c-Met ADC，均已進入臨床階段，適應(yīng)癥也主要針對非小細(xì)胞肺癌。

       CD79B ADC方面，全球僅有羅氏開發(fā)的Polivy（維泊妥珠單抗）獲批上市，用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

       DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的亞型，此前一線治療以R-CHOP化療及局部放療為主，但療效欠佳，直到Polivy獲批上市，實現(xiàn)了新的突破。

       再加上，Polivy安全性和療效俱佳，自2019年上市以來，銷售額保持穩(wěn)步上升態(tài)勢，2023年銷售額達到8.37億瑞士法郎，同比上漲108%。

       當(dāng)前布局CD79B ADC的國內(nèi)藥企較少，僅有恒瑞醫(yī)藥SHR-A1912、新港生物NBT508（由東曜藥業(yè)提供CDMO）等少數(shù)幾款進入臨床階段。