2023年的醫(yī)藥開發(fā)領(lǐng)域，減肥藥是炙手可熱的明星。以諾和諾德的Wegovy和禮來的Zepbound為核心的GLP-1減肥藥，占據(jù)了醫(yī)藥領(lǐng)域全年的重要位置。
2024年，減肥藥動向仍然是牽動整個醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注的核心內(nèi)容。
新藥的研發(fā)，新開發(fā)商的加入，對于這個將在2030年營造800億美元（Bloomberg預(yù)測數(shù)字）的龐大市場來說值得關(guān)注。
01
新機制的減肥藥們
盡管已上市的GLP-1機制減肥藥能夠?qū)崿F(xiàn)幾乎媲美減肥手術(shù)的減重率，但這個過程的主要問題，除了明顯的副作用之外，主要表現(xiàn)在停藥后體重反彈，以及對“瘦體重”（lean mass，主要指肌肉）的無差別減輕。
減掉的體重之中，可能有40%來自于肌肉的消失。畢竟GLP-1減肥藥主要不是通過代謝脂肪的方式來降低體重的，而是控制人的食欲，減少進食量和腸胃蠕動來實現(xiàn)“能量控制”。
作為需要大量能量的肌肉細胞來說，GLP-1機制產(chǎn)生的效應(yīng)可謂“危巢之下，豈有完卵”。對于老年人來說，降低肌肉重量無疑對他們的活動能力產(chǎn)生明顯的掣肘。
針對這種玉石俱焚的減重問題，制藥商在開發(fā)新一代減肥藥的征程中，尋找新機制減重，只針對脂肪而不影響肌肉的減肥藥，將成為誰能主宰未來800億市場的王 者。
在很多GLP-1機制藥物因為減重率無法追趕“譬如北辰”般的semaglutide和tirzepatide而“行百里者半九十”后，逐漸理智起來的開發(fā)商意識到了必須另辟蹊徑駛?cè)霚p肥賽道的必要性。開發(fā)出新機制的減肥藥，如果能解決GLP-1的副作用、停藥反彈，以及瘦體重降低，無論解決這三個領(lǐng)域中的哪個，都將成為抗衡Wegovy和Zepbound的強有力的資本。
Regeneron Pharmaceuticals Inc.已經(jīng)意識到了開發(fā)方針的關(guān)鍵，他們在今年的摩根大通醫(yī)療保健會議上表示，將于2024年開始Wegovy與其抗體藥物的聯(lián)合療法，實現(xiàn)減重的同時保持肌肉質(zhì)量。Regeneron援引了Alnylam的臨床前數(shù)據(jù)作為他們的背書，Alnylam的數(shù)據(jù)顯示，沉默GPR75基因可以完全阻止體重增加，同時保持肌肉質(zhì)量不變。
GLP-1減肥藥對于瘦體重的影響，就連已經(jīng)一覽眾山小的禮來也深感不安。禮來正在研究Zepbound的聯(lián)合療法，其“合縱”對象是從減肥藥初創(chuàng)公司Versanis Bio獲得的bimagrumab。
Bimagrumab是激活素受體2B型拮抗劑單抗候選藥。其一項早期的2期試研究了超重/肥胖且患有2型糖尿病的患者，發(fā)現(xiàn)bimagrumab使全身脂肪量減少了20.5%，瘦體重卻增加了3.6%。2023年7月，禮來與Versanis達成協(xié)議，以19億美元的價格收購Versanis。
除此之外，禮來還在與生物技術(shù)公司BioAge Labs合作，研究Zepbound與BioAge的資產(chǎn)azelaprag的聯(lián)合療法，后者在預(yù)防臥床休息的老年人肌肉萎縮方面已顯示出不錯的前景。禮來和BioAge將在2024年中開始tirzepatide/azelaprag的聯(lián)合療法在針對肥胖癥患者的療法研究。
Biohaven在以116億美元的價格被輝瑞收購（主要收購對象為Biohaven偏頭痛療法Nurtec ODT）后，剩余的部分拆分為獨立公司。Biohaven正在研究一種與GLP-1作用不同的減肥藥物taldefgrobep alfa。這款全人源重組蛋白質(zhì)藥物也在針對脊髓性肌肉萎縮癥進行三期研究。
Taldefgrobep alfa于2022年獲得百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)許可。Taldefgrobep alfa是一種肌生長抑制素和激活素A抑制劑，這是兩種在肌肉質(zhì)量和脂肪組織中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。肌肉生長抑制素是一種肌肉調(diào)節(jié)蛋白，可防止肌肉生長過大。
Biohaven認為肌肉生長抑制素抑制劑可能在減肥和保留肌肉之間取得更好的平衡。Scholar Rock也在開發(fā)肌肉生長抑制素抑制劑，他們的候選藥SRK-439目前處在臨床前階段，另一款藥物apitegromab正進入臨床前階段，研究人員將對該候選藥與GLP-1藥物的聯(lián)合療法進行測試。
02
減肥藥資產(chǎn)，
催化藥企并購熱潮
對于覬覦減肥藥市場的眾多藥企來說，“朝為田舍郎，暮登天子堂”的最有效的終南捷徑當(dāng)屬購買擁有減肥藥資產(chǎn)的生物制藥或者生物科技公司。此前的摩根大通醫(yī)療保健會議中就充滿了這樣“借雞孵蛋”的筑夢者。
例如羅氏，希望“待從頭，收拾舊山河”，最 好的辦法就是通過收購擁有減肥療法資產(chǎn)的公司快速駛?cè)胭惖?。羅氏正在努力運作收購Carmot Therapeutics Inc.以及更多潛在交易來實現(xiàn)這一目標(biāo)。羅氏在摩根大通醫(yī)療保健會議上明確表示，他們正在尋找機會并入肥胖癥市場，并向禮來和諾和諾德的統(tǒng)治地位發(fā)起沖擊。
根據(jù)交易條款，Carmot將獲得27億美元現(xiàn)金，如果達到某些里程碑，還將獲得4億美元現(xiàn)金。該交易預(yù)計于2024年第一季度完成，羅氏將能夠獲得Carmot當(dāng)前的研發(fā)組合。Carmot最有前途的肥胖候選藥物是GLP-1/GIP雙受體共激動劑CT-388，每周一次注射劑，同禮來的Zepbound在藥理上屬于同門同宗。CT-388目前已準(zhǔn)備進入三項II期研究，預(yù)計可能在2030年后上市。
羅氏希望將Carmot的產(chǎn)品組合與羅氏的診斷專業(yè)知識和心血管/代謝疾病的產(chǎn)品組合，催生能夠在減肥藥市場占據(jù)一席之地的重磅炸 彈藥物。
另一家瑞士制藥巨頭諾華，在摩根大通醫(yī)療保健會議上對于他們可能進入減肥藥領(lǐng)域做出了肯定的暗示。諾華的開發(fā)總裁兼首席醫(yī)療官Shreeram Aradyhye表示，諾華確實在肥胖癥領(lǐng)域開發(fā)了一些暫未公開的臨床前項目，并密切關(guān)注該領(lǐng)域的發(fā)展。
鑒于諾華在心血管疾病領(lǐng)域擁有Entresto（sacubitril/valsartan）和Leqvio（inclisiran）等藥物的專業(yè)知識，肥胖癥領(lǐng)域并沒有超出他們的核心治療領(lǐng)域。也不排除諾華通過并購的方式快速進入減肥藥領(lǐng)域的可能。
從賣家方面來看，被分析師看好能夠吸引眾多追求者的生物科技公司包括Viking Therapeutics。之所以被如此重視，主要是因為Viking的管線中的VK2735。
同禮來的tirzepatide一樣，VK2735也是一款GLP-1/GIP雙受體共激動劑，目前處于2期臨床階段，而且早期數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，引發(fā)業(yè)內(nèi)眾多制藥公司關(guān)注。除了皮下注射制劑之外，Viking還在致力于研發(fā)VK2735的口服制劑。Viking預(yù)計將于2024年上半年報告VK2735在肥胖患者中的2期試驗結(jié)果。
不難想象，一家資本雄厚的制藥巨頭會收購Viking，以此作為進入先進減肥/糖尿病領(lǐng)域的快速手段。這并非空穴來風(fēng)，在羅氏同意31億美元收購Carmot Therapeutics的消息傳出后，Viking Therapeutics的股價聞風(fēng)而動地上漲了15%。這對于沒有任何臨床數(shù)據(jù)公布，或者催化劑產(chǎn)生的上市公司來說，股價的“莫名異動”釋放出Viking將成為待價而沽的收購熱點的強烈信號。
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