小核酸抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）利用抗體將治療性寡核苷酸遞送至特定細胞或組織，將抗體的組織特異性優(yōu)勢，與小核酸的靶點特異性優(yōu)勢相結合，可一定程度上用于解決目前小核酸藥物僅能通過脂質納米顆粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送系統(tǒng)靶向肝臟的問題。
本篇文章主要從全球AOC市場布局出發(fā)，分析AOC在研公司現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢和關注點，希望對關注核酸藥物和偶聯(lián)藥物領域的各位研究者有所幫助。
全球AOC藥物市場布局
小核酸藥物在當前醫(yī)藥行業(yè)中非?；馃幔谶f送技術的創(chuàng)新層面依然存在困境，已上市的小核酸藥物僅能針對肝臟靶點。目前，小核酸的非肝靶向遞送在國外已引起諸多公司的關注，Avidity Biosciences的AOC于2021年11月首次進入臨床研究，至今已在超過30例病人身上完成給藥。Dyne Therapeutics的AOC藥物也于2022年9月啟動臨床病人入組。AOC結合了小核酸的靶點特異性和抗體等大分子藥物的組織特異性兩大優(yōu)點。
目前全球在研AOC的公司主要有：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等
NO.1
Avidity Biosciences
公司總部位于美國加州，通過抗體寡核苷酸偶聯(lián)物(AOCs TM )平臺，將單克隆抗體的特異性與寡核苷酸療法的精度結合起來，能夠遞送給以前無法達到的組織和細胞類型，以靶向以前RNA療法無法治療的疾病，并更有效地針對疾病的潛在遺傳驅動因素。Avidity公司的AOC平臺能夠偶聯(lián)各種類型的寡核苷酸，包括siRNA和磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸（phosphorodiamidate morpholino oligomer, PMO），這種靈活性能夠使得該公司根據(jù)不同的疾病類型設計不同的AOC藥物。與傳統(tǒng)寡核苷酸療法相比，AOC具有更好的藥代動力學特性和更具特異性的生物分布，而且可以避免使用脂質體遞送寡核苷酸帶來的毒副作用。
AOC 1001通過Avidity Biosciences 的AOC平臺所生產(chǎn)，由一款靶向1型轉鐵蛋白受體（TfR1）的單克隆抗體和一種靶向DMPK mRNA的siRNA偶聯(lián)而成，旨在降低強直性肌營養(yǎng)不良癥1型（Myotonic dystrophy type 1, DM1）患者成纖維細胞中異常DMPK mRNA水平，從根本上解決DM1。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，AOC 1001能夠成功將siRNA遞送到肌肉細胞中，導致DMPK mRNA在多種肌肉（包括骨骼肌、心肌和平滑?。┊a(chǎn)生持久的劑量依賴性降低。
AOC1020是一種靶向DUX4的siRNA抗體偶聯(lián)物。DUX4（Double Homeobox 4）屬于雙同源盒轉錄因子。同源盒基因在進化上是高度保守的，對于發(fā)育的調(diào)控至關重要。AOC1020通過降低DUX4的表達來達到治療面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（Facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD）的目的。目前已經(jīng)處于1/2期臨床試驗階段，該藥是基于公司的RNA平臺技術設計的首 款AOC藥物，適應癥為杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）。DMD是一種肌營養(yǎng)不良蛋白缺乏引起的X染色體隱性遺傳神經(jīng)肌肉病。目前DMD尚無有效治愈手段，基因替代、外顯子跳躍、基因組編輯、終止密碼子通讀等基因治療逐步成為研究熱點。
圖1. Avidity Biosciences管線，來源：其官網(wǎng)
NO.2
Dyne Therapeutics
總部位于美國馬薩諸塞州，是一家針對嚴重肌肉疾病開發(fā)靶向治療的生物制藥公司。公司主要聚焦三大罕見肌肉疾病，包括DM1、DMD和FSHD。憑借其專有的 FORCE™ 平臺，Dyne 正在開發(fā)新型寡核苷酸療法。FORCE™ 平臺以 TFR-1 受體為靶點（TFR-1 受體在肌肉細胞表面高度表達），通過將抗體與治療嚴重肌肉疾病的寡核苷酸連接來設計治療分子。
DYNE-251是針對攜帶51號外顯子跳躍突變的DMD患者開發(fā)的抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物，其由PMO與Fab片段結合組成。DYNE-251可以靶向結合目標肌肉組織中高度表達的轉鐵蛋白受體1（TfR1），通過促進外顯子的跳躍，使肌肉細胞產(chǎn)生短且具有功能的肌肉營養(yǎng)不良蛋白，從而阻止或逆轉疾病的進程。
DYNE-101用于治療DMD的I/II期臨床試驗正在進行中。DYNE-101由與反義寡核苷酸（ASO）結合的抗原結合片段抗體（Fab）組成，以實現(xiàn)肌肉組織的靶向遞送，目的是減少細胞核中有毒的DMPK RNA，釋放剪接蛋白，允許正常mRNA處理和正常蛋白的翻譯，并有可能阻止或逆轉疾病。
圖2. Dyne Therapeutics管線，來源：其官網(wǎng)
NO.3
Tallac Therapeutics
總部位于美國加州，致力于開發(fā)一種使用抗體-免疫激活劑偶聯(lián)物進行靶向免疫激活的技術，利用先天性和適應性免疫力開發(fā)抗癌療法， 產(chǎn)品線基于其新穎的Toll樣受體（TLR）激動劑抗體偶聯(lián)藥物（TRAAC）平臺。
TAC-001是一種全身遞送的藥物，是一種由強效的T-CpG與CD22抗體結合的AOC，通過與CD22結合將T-CpG遞送給B細胞，進而導致TAC-001的內(nèi)化以及TLR9信號、B細胞激活，產(chǎn)生一系列免疫反應。TAC-001引發(fā)的先天性和適應性免疫反應在檢查點抑制劑耐藥和難治性腫瘤模型中顯示出強大、治愈和持久的單藥抗腫瘤活性。
圖3. Tallac Therapeutics管線，來源：其官網(wǎng)
AOC的未來關注點
小核酸藥物與小分子化藥和抗體藥相比較具有顯著優(yōu)勢，將成為今后主流藥物。小核酸藥物可覆蓋更多靶點和可應用更多的臨床適應癥，具有更大的市場空間。穩(wěn)定性修飾以及高效遞送系統(tǒng)的開發(fā)很好地解決了siRNA靶向遞送問題，治療領域從以往的罕見病到一些常見病，應用范圍逐漸擴大。
但小核酸藥物整體研發(fā)仍處于早期階段，尤其是技術平臺和專利平臺需加快建設。小核酸藥物技術難點仍有待多層突破，尤其是靶向遞送和有效作用需加快研發(fā)。仍需要開展大量研究來確定抗體與小核酸的最 佳結合方式，并篩選受體靶點，以識別對所需組織和細胞類型具有特異性的受體，從而提供最 佳療效，同時避免細胞毒性作用。在高效的肝靶向以外，小核酸藥物邁向更廣泛的組織類型中仍有待于遞送工具的拓展。
AOC作為一種簡便?特異性高?不良反應小的組合式創(chuàng)新遞送手段，提供了更多的可能性；我們期待AOC作為一種新型偶聯(lián)藥物在多種疾病的治療領域取得更多的突破。
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