1月30日，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布收購2seventy bio，后者除了保留已經獲批上市的BCMA靶向CAR-T療法Abecma（idecabtagene vicleucel）外，將全部在研管線打包賣給再生元。

       值得一提的是，此次并購，再生元僅以500萬美元預付款就收購了2seventy bio的全部在研管線，并將接管與這些項目相關的其它項目以及相關的基礎設施和人員成本。除了500萬美元預付款外，再生元在交易產生的第一個項目首次獲得市場批準后將向2seventy bio支付一筆里程碑付款，具體金額暫未披露。

       那么2seventy bio為何選擇此時拋售CAR-T資產？再生元又在下一盤什么樣的棋？

       拆分出來的優(yōu)質資產

       時運不濟

       2seventy bio于2021年11月分拆自細胞治療先驅Bluebird Bio，拆分后的2seventy bio專注于開發(fā)創(chuàng)新的細胞療法和基因編輯治療，主要領域是CAR-T細胞療法和基因編輯技術。分拆初期，2seventy bio繼承了優(yōu)質資產——與BMS合作開發(fā)的靶向BCMA（B細胞成熟抗原）的CAR-T療法Abecma，于2021年3月獲FDA批準上市，用于治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，是第一個獲批上市的以BCMA為靶向的個體化免疫細胞療法。

       上市之初，Abecma銷售額迅速攀升，2021年第二季度的銷售額就達到了2400萬美元，甚至一度供不應求。正在Abecma為2seventy bio和BMS帶來源源不斷收入的時候，2022年，傳奇/強生的Carvykti（西達基奧侖賽）獲批上市，同樣用于R/R MM的治療。同樣作為一款BCMA CAR-T，Carvykti上市后迅速搶占了市場份額。2023年前三季度，Carvykti銷售額為3.41億美元，同比增長332%，僅第三季度的銷售額就達1.52億美元。

       受Carvykti影響，Abecma在2023年前三季度銷售額為3.02億美元，雖然與Carvykti相差不大，但Abecma在去年第三季度的銷售額僅有6900萬美元，環(huán)比第二季度下滑了40%。

       以上對比可以看出，Carvykti具有強大的市場競爭力，Abecma面臨的挑戰(zhàn)巨大。除了遇到勁敵Carvykti外，去年11月，Abecma三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補充適應癥申請時間，遭到了FDA的推遲。對此，F(xiàn)DA希望看到更多的總生存期數(shù)據(jù)。

       另外，2seventy bio的在研管線進展也不順利。2023年6月，公司一款治療急性髓系白血?。ˋML）的CAR-T療法SC-DARIC33在I期研究中，因發(fā)生5級（致命）嚴重不良事件（SAE）導致1例患者死亡，隨后FDA暫停了該臨床試驗。試驗中的SC-DARIC33是一款靶向CD33的CAR-T療法，該試驗正是2seventy bio公司DARIC T技術平臺的首次人體臨床試驗。DARIC T技術平臺是2seventy專有的CAR-T活性調控平臺，通過雷帕霉素的給藥/停藥來實現(xiàn)對CAR-T細胞活性的打開/關閉，最大限度地減少副作用。SC-DARIC33臨床試驗的擱置，也讓人們對DARIC T技術平臺的可行性產生質疑。

       “時運不濟”的2seventy bio，股價一直下跌。去年9月，該公司為了延長運營跑道的現(xiàn)金流，宣布“戰(zhàn)略重組”計劃，預計裁員約40%。

       此次“撿漏”

       再生元有多賺？

       對于此次交易金額，不少人感到震驚。我們先來看下再生元將得到什么，兩款臨床階段CAR-T療法：bbT369和SC-DARIC33。bbT369是一款靶向CD79a/CD20 的CAR-T療法，用于治療復發(fā)和/或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。SC-DARIC33就是上文提到的靶向CD33的CAR-T療法，正處在臨床擱置狀態(tài)，2seventy bio曾打算與FDA溝通并重啟。

       還將獲得兩款IND階段的細胞療法資產：治療卵巢癌的MUC16和治療自身免疫性疾病的MAGE-A4 TCR-T細胞療法。其中關于MAGE-A4 TCR-T項目，早在2022年10月，國內細胞療法頭部企業(yè)藥明巨諾就已經與2seventy bio圍繞該項目達成戰(zhàn)略合作，并且為此項目支付了300萬美元預付款，后續(xù)還有開發(fā)相關的7000萬美元里程碑付款。對比來看，再生元此次“抄底”的500萬美元預付款，簡直是白菜價，妥妥賺翻。

       除了管線資產，再生元還將獲得2seventy bio的160名員工以及剛于2023年建成的新GMP級別CAR-T制造工廠。

       此次交易完成后，再生元將新成立一個研發(fā)部門Regeneron Cell Medicines，旨在推進腫瘤學和免疫學領域的細胞療法和組合方法。毫無疑問，這次并購為再生元持續(xù)加碼細胞治療賽道增強了底氣與硬實力。

       向外并購

       再生元開啟新征程

       再生元成立于1988年，從創(chuàng)立之日起，它就帶有深深的“科研”烙印。正是源于對研發(fā)二十年磨一劍的專注，再生元擁有了Traps和VelociSuite兩大技術平臺，在此基礎上，公司打造了豐富的產品管線，并收獲眼科神藥Eylea（阿柏西普）和Dupixent（度普利尤單抗）等重磅炸 彈藥物。

       Eylea于2011年獲FDA批準上市，適應癥為濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）、青光眼或高眼壓癥和視網膜病變等；2022年，Eylea銷售收入高達96.47億美元。

       Dupixent于2017年獲FDA批準上市，是首 個治療中重度特應性皮炎的生物制劑。目前已斬獲哮喘、嗜酸性粒細胞性食管炎、結節(jié)性癢疹等適應癥。2022年，Dupixent共收入86.81億美元，同比增長40%。

       除此之外，再生元在靶點挖掘上也沒有落后。2016年至今，再生元已經在高甘油三酯血癥、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等領域，挖掘了6個創(chuàng)新藥潛在靶點。

       再生元的成功與其兩大自研平臺密不可分。依靠超強的研發(fā)能力，再生元實現(xiàn)了企業(yè)的飛躍式發(fā)展。不過由于Eylea、Dupixent等重磅炸 彈即將迎來專利懸崖，再生元近年來也開始打破從不收購的理念，開始加強對外合作。

       2023年8月，再生元宣布將以約1.09億美元收購基因療法公司Decibel Therapeutics。該公司的主要在研藥物為基因療法DB-OTO，旨在為耳鐵蛋白（otoferlin）相關聽力損失患者恢復聽力。DB-OTO目前正在進行全球I/II期臨床試驗。

       2022年5月，再生元以每股10.50美元（約2.5億美元）的價格全現(xiàn)金收購臨床階段生物技術公司Checkmate Pharmaceuticals。該公司的核心產品是一款新一代 Toll 樣受體9（TLR9）激動劑Vidutolimod，旨在治療黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌和頭頸癌。

       2019年，再生元與行業(yè)領先的RNAi療法公司Alnylam Pharmaceuticals達成一項合作協(xié)議，旨在發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化RNAi療法，治療眼科疾病和中樞神經系統(tǒng)，以及肝臟中表達的幾種靶標。在這項合作中，再生元合計投資8億美元。

       自研和外部并購的相得益彰，使再生元成為Biotech們羨慕的模樣。如今再生元又開啟新征程，其創(chuàng)新迭代的步伐從不停歇。立足于從源頭解決和探索滿足真正臨床需求的信念，再生元已在眼科、心血管疾病、免疫和炎癥、腫瘤等領域打造了豐富的研發(fā)管線。

       抄底CAR-T的時機到了嗎？

       自去年底以來，CAR-T療法遇到的挫折一波接著一波。2023年11月28日，F(xiàn)DA宣布正在調查已上市的CAR-T療法是否會在極少數(shù)情況下導致T細胞惡性腫瘤。

       今年開年，F(xiàn)DA正式明確對已經上市的CAR-T療法加“黑框警告”。根據(jù)公開信息，F(xiàn)DA已經確定，T細胞惡性腫瘤風險適用于所有目前批準的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫療法。FDA表示，接受這些CAR-T細胞治療的患者和臨床試驗參與者應終生監(jiān)測新的惡性腫瘤風險，一旦發(fā)現(xiàn)，需立即報告。

       除了安全性問題外，2023年12月，科濟藥業(yè)發(fā)布公告，其美國子公司CARsgen收到FDA通知，要求暫停CT053、CT041、CT071三款CAR-T藥物的臨床試驗，等待位于北卡羅來納州的生產基地進行檢查后得出結論。此次科濟藥業(yè)CAR-T產品被暫停臨床試驗的原因在于CMC問題（CMC即醫(yī)藥產品的開發(fā)、許可、制造和持續(xù)營銷中的化學、制造和控制流程）。

       安全性、CMC問題無疑為CAR-T賽道潑了一盆冷水，不過我們也不必過于悲觀，作為一種新興療法，自2017年FDA批準第一款CAR-T產品至今，不過7年時間，CAR-T療法迭代的空間還很大。此次再生元和2seventy bio的交易，讓我們看到現(xiàn)在也許是抄底CAR-T的好時機。