2024年1月3日，第一三共CDH6 ADC DS-6000國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)治療的鉑耐藥高級(jí)別卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌。

       同年1月8日，榮昌生物開(kāi)發(fā)的MSLN ADC RC88獲得FDA授予的快速通道資格，用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。

       卵巢癌為高發(fā)病率、高死亡率婦科腫瘤，根據(jù)組織病理學(xué)分類(lèi)以上皮性腫瘤最為常見(jiàn)，其又可細(xì)分為高級(jí)別漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌等[1]。

       此外，無(wú)鉑間期（PFI）也是卵巢癌常見(jiàn)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。PFI即患者完成化療療程后，腫瘤不再?gòu)?fù)發(fā)的間期或者復(fù)發(fā)的間期延長(zhǎng)。一般地，當(dāng)PFI超過(guò)6個(gè)月復(fù)發(fā)的定義為鉑敏感型，而PFI在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的則稱(chēng)為鉑耐藥卵巢癌[2]。其中，后者相較于前者不論是應(yīng)答率還是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）均顯著減少，治療選擇有限，是目前卵巢癌的治療難點(diǎn)和焦點(diǎn)。

       PART.

       01

       PARP抑制劑和

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑的起起伏伏

       眾所周知，自2014年首 個(gè)PARP抑制劑奧拉帕利的上市，為卵巢癌的治療帶來(lái)了新的突破，一度成為明星產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)外各大企業(yè)也開(kāi)始研發(fā)屬于自己的PARP抑制劑。其在卵巢癌的應(yīng)用范圍上也在不斷擴(kuò)大，從復(fù)發(fā)鉑敏感后線治療、復(fù)發(fā)鉑敏感的維持治療、復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌的后線治療到卵巢癌的一線維持治療，可謂是大放異彩。但好景不長(zhǎng)，隨著驗(yàn)證性臨床數(shù)據(jù)的披露，發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑在臨床療效上并無(wú)獲益，使得多個(gè)PARP抑制劑，如奧拉帕利、尼拉帕利和蘆卡帕利，被FDA撤銷(xiāo)復(fù)發(fā)鉑敏感和復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌后線治療的適應(yīng)癥。而鉑耐藥卵巢癌便再次進(jìn)入無(wú)藥可用的階段。

       盡管研究熱點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑也一直在涉獵卵巢癌領(lǐng)域，積極探索單藥以及與各種機(jī)制藥物聯(lián)合，如免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗血管、免疫聯(lián)合PARP抑制劑，但結(jié)果卻不像在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥那樣順風(fēng)順?biāo)炊且黄瑧K淡，未見(jiàn)突破。

       PART.

       02

       各類(lèi)ADC藥物百花齊放

       ImmunoGen公司開(kāi)發(fā)的葉酸受體α（FRα）ADC Mirvetuximab的獲批上市，可謂是一石激起千層浪，為卵巢癌領(lǐng)域帶來(lái)新的突破和機(jī)遇。

       此外，其他新型靶點(diǎn)ADC也陸續(xù)進(jìn)入大眾視野，為鉑耐藥卵巢癌治療開(kāi)疆拓土。2024年1月3日，第一三共CDH6 ADC DS-6000國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)治療的鉑耐藥高級(jí)別卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌。同年1月8日，榮昌生物開(kāi)發(fā)的MSLN ADC RC88獲得FDA授予的快速通道資格，用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。詳情可見(jiàn)：榮昌生物又一款重量級(jí)ADC獲美國(guó)FDA快速通道資格，靶向MSLN，治療卵巢癌等腫瘤。

       01

       FRα ADC

       2022年11月14日，F(xiàn)DA基于一項(xiàng)名為0417的單臂臨床研究批準(zhǔn)Mirvetuximab（索米妥昔單抗）上市，用于治療接受過(guò)1到3種系統(tǒng)治療且FRα陽(yáng)性、鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌[3]，這也是首 款獲批上市的FRα ADC藥物。2023年SGO大會(huì)上更新了其單臂數(shù)據(jù)，共計(jì)105例患者為療效可評(píng)估，ORR為32.4%，中位DOR 6.9個(gè)月，中位OS 15個(gè)月[4]。2023年12月，其驗(yàn)證性臨床III期研究MIRASOL數(shù)據(jù)發(fā)表在新英格蘭雜志上[5]，與對(duì)照組化療相比，索米妥昔單抗中位PFS延長(zhǎng)1個(gè)多月（5.62 vs 3.98），中位OS延長(zhǎng)近4個(gè)月（16.46 vs 12.75）。中美華東制藥則更是以獨(dú)到的眼光在其上市前，以3億美元引進(jìn)該款A(yù)DC。

       國(guó)內(nèi)外已有多款FRα ADC處于臨床階段。目前，除已上市的索米妥昔單抗外，研發(fā)進(jìn)展較靠前的是百時(shí)美施貴寶的MORAb-202和Sutro Biopharma的STRO-002。相較于開(kāi)展婦科腫瘤適應(yīng)癥，MORAb-202可謂是獨(dú)樹(shù)一幟，其優(yōu)先在非小細(xì)胞肺癌中開(kāi)展了臨床II期研究，可能也是想在眾多FRα ADC中脫穎而出，讓我們期待后續(xù)的臨床結(jié)果。而國(guó)內(nèi)企業(yè)普方生物研發(fā)的PRO1184在今年1月初獲得FDA授予快速通道資格，用于治療表達(dá)FRα的高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣鉑耐藥的卵巢癌。

       表1. 臨床在研的FRα ADC

       02

       CDH6 ADC

       CDH6（人鈣粘蛋白-6）是一種鈣粘蛋白家族蛋白，大約在65%至85%的卵巢腫瘤細(xì)胞中有所表達(dá)[6]。該領(lǐng)域目前已處于臨床階段的產(chǎn)品僅兩個(gè)，如表2所示。其中，進(jìn)展最快的即第一三共開(kāi)發(fā)的Raludotatug（DS-6000），目前處于臨床II/III期，以研究者選擇的化療作為對(duì)照組，納入約650例至少接受過(guò)1線不超過(guò)3線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌。臨床II期主要終點(diǎn)為BICR評(píng)估（盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估）的ORR，臨床III期則為BICR評(píng)估的PFS，預(yù)計(jì)2027年完成。早期數(shù)據(jù)在2023 ESMO大會(huì)上有所披露，在復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌中ORR為46%，中位DOR為11.2個(gè)月，中位PFS為7.9個(gè)月[7]。值得注意的是，相較于Mirvetuximab，Raludotatug并未篩選生物標(biāo)志物，意味著其適用人群可能廣于Mirvetuximab。

       AMT-707于2023年12月26日獲NMPA臨床許可，擬開(kāi)發(fā)治療晚期實(shí)體瘤，成為首 個(gè)國(guó)內(nèi)自主研發(fā)進(jìn)入臨床的CDH6 ADC。CDH6 ADC尚未有上市藥物，療效和安全性尚未得到確證，其成藥性有待進(jìn)一步確認(rèn)，藥渡后續(xù)將會(huì)持續(xù)跟蹤報(bào)道。

       表2. 臨床在研的CDH6 ADC

       03

       MSLN ADC

       MSLN又稱(chēng)間皮素，已發(fā)現(xiàn)MSLN蛋白在85％-90％的間皮瘤，80％-85％的胰腺癌和60％-65％的肺癌、卵巢癌和膽管癌中均有表達(dá)。但該靶點(diǎn)ADC藥物的開(kāi)發(fā)并不順利，拜耳的Anetumab和Amatuximab以及百時(shí)美施貴寶的BMS-986148完成臨床研究后就再無(wú)進(jìn)一步臨床進(jìn)展，RG-7600臨床I期終止。目前僅國(guó)內(nèi)兩家企業(yè)開(kāi)發(fā)的MSLN ADC處于臨床階段。其中，榮昌生物開(kāi)發(fā)的MSLN ADC RC88處于關(guān)鍵臨床II期，用于治療復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌。其實(shí)，對(duì)于MSLN ADC藥物的開(kāi)發(fā)更像是一場(chǎng)豪賭，結(jié)局如何尚未可知。

       表3. 臨床在研的MSLN ADC

       PART.

       03

       小結(jié)

       綜上，從目前來(lái)看，針對(duì)這類(lèi)卵巢癌的治療還得是以細(xì)胞毒藥物作為backbone才能顯現(xiàn)療效。而各類(lèi)ADC百家爭(zhēng)鳴，是否真的能成為鉑耐藥卵巢癌的主場(chǎng)，讓我們共同期待。鉑耐藥卵巢癌的藥物開(kāi)發(fā)和探索之路道阻且長(zhǎng)，希望有更多新靶點(diǎn)、新機(jī)制的藥物出現(xiàn)，為這類(lèi)患病人群帶來(lái)更多治療選擇。