醫(yī)藥寒冬下，如何用魔法打敗魔法？這家Biotech成功了。

       近日，云頂新耀宣布基于未經(jīng)審計(jì)的初步計(jì)算，公司預(yù)計(jì)2023年的總收入達(dá)到人民幣1.24億至1.26億元，該預(yù)期較2022年的人民幣1280萬元收入漲幅接近10倍。

       成立僅3年，云頂新耀就在港股IPO上市，而成立6年多，云頂新耀靠2款新藥即實(shí)現(xiàn)業(yè)績大幅提升。

       云頂新耀，還有哪些值得期待？

       01

       “license in”密集收獲期

       云頂新耀是一家以license-in為優(yōu)勢(shì)的企業(yè)，旗下已打造10余款有潛力成為全球同類領(lǐng)先或同類優(yōu)先的藥物和疫苗組合，2023年，云頂新耀有2個(gè)新藥相繼獲批上市（圖1）。

       圖1 云頂新耀的兩款商業(yè)化產(chǎn)品

       圖片來源：云頂新耀官網(wǎng)

       依嘉

       是云頂新耀從Tetraphase制藥公司（Innoviva,Inc.的全資子公司）授權(quán)引進(jìn)的一種新型、全合成、廣譜、含氟四環(huán)素類、靜脈注射抗菌藥物，云頂新耀擁有依嘉在大中華區(qū)、韓國和部分東南亞主要市場（包括印度尼西亞、馬來西亞、菲律賓、泰國、新加坡和越南）獨(dú)家權(quán)益研發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       2023年3月，依嘉的新藥上市申請(qǐng)（NDA）獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)，至此，依嘉已在美國、歐盟、英國、新加坡、中國大陸和中國香港等被批準(zhǔn)用于治療cIAI。

       隨后7月16日，依嘉的首張?zhí)幏皆趶?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院開出，開啟商業(yè)化之路，成為云頂新耀首 款商業(yè)化產(chǎn)品。

       cIAI是包括腹腔單個(gè)臟器感染、腹膜炎以及腹腔膿腫等多個(gè)情況在內(nèi)的腹腔感染性疾病，屬于危險(xiǎn)性疾病。2018年，中國約有290萬cIAI患者，耐藥菌導(dǎo)致的感染率不斷攀升，限制了現(xiàn)有抗生素使用的有效性。

       依嘉是一種潛在同類更新一代新型抗菌藥物，用于治療包括在中國常見的革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌感染在內(nèi)的多重耐藥菌感染的一線經(jīng)驗(yàn)性單藥治療，成為能夠?qū)苟嘀啬退幘母叨丝股?，為cIAI患者提供新的選擇。

       耐賦康

       是云頂新耀于2019年6月以總額高達(dá)1.2億美元從Calliditas Therapeutics公司引進(jìn)的一款腎病藥物，云頂新耀擁有耐賦康在中國（含大陸、香港、澳門以及臺(tái)灣地區(qū)）和新加坡的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       耐賦康于10月28日被中國澳門特別行政區(qū)藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，隨后11月份被NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性IgA腎病成人患者，以降低蛋白尿水平。

       此前，耐賦康已于2021年12月和2022年7月分別被美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)上市，是首 個(gè)同時(shí)被FDA、EMA和NMPA批準(zhǔn)的靶向IgA腎病源頭——腸道黏膜免疫的對(duì)因治療新藥，于2020年12月被CDE納入突破性療法創(chuàng)新藥名單，是中國 第一個(gè)非腫瘤藥物拿到突破性用藥的資格。

       IgA腎病患者美國十萬多人，歐盟20萬病人，中國預(yù)估有500-800萬病人，耐賦康在美國上市約7個(gè)月銷售額達(dá)到1210萬美元，2022年第三季度在歐盟額達(dá)到1250萬歐元，而國內(nèi)病人基數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過美國和歐盟，市場前景廣闊[1]。

       02

       2款NDA產(chǎn)品，

       有望短期獲批

       云頂新耀通過引進(jìn)和自研在腫瘤、自體免疫性疾病、心腎疾病、感染性和傳染性疾病等疾病布局多條管線，其中2款藥物有望在今年內(nèi)獲批上市（圖2）。

       圖2 云頂新耀的兩款NDA產(chǎn)品

       圖片來源：云頂新耀官網(wǎng)

       頭孢吡肟-他尼硼巴坦

       是云頂新耀與Venatorx Pharmaceuticals共同開發(fā)的一種β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BL/BLI）抗菌藥物，云頂新耀有權(quán)在大中華區(qū)、韓國、印度尼西亞、馬來西亞、菲律賓、泰國、新加坡和越南進(jìn)行頭孢吡肟-他尼硼巴坦的開發(fā)和商業(yè)化活動(dòng)。

       2023年8月份，頭孢吡肟-他尼硼巴坦的NDA被FDA接受并授予優(yōu)先審評(píng)，PDUFA日期為2024年2月22日，此前，F(xiàn)DA此前已授予頭孢吡肟-他尼硼巴坦"合格治療感染病產(chǎn)品"和"快速通道"資格。

       此次NDA得到了關(guān)鍵性3期研究CERTAIN-1的研究結(jié)果的支持，該研究評(píng)估了頭孢吡肟-塔尼硼巴坦與美羅培南相比在成人復(fù)雜性尿路感染（cUTI）患者（包括急性腎盂腎炎）中的療效和安全性。

       研究結(jié)果顯示：頭孢吡肟-他尼硼巴坦在微生物治療意向（microITT）人群中治愈測試訪視（第19-23天）中復(fù)合微生物學(xué)和臨床成功的主要療效終點(diǎn)優(yōu)于美羅培南。頭孢吡肟-他尼硼巴坦耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性發(fā)現(xiàn)[2]。

       隨后9月份，云頂新耀宣布CDE擬將注射用頭孢吡肟-他尼硼巴坦納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療成人復(fù)雜性尿路感染。

       Etrasimod

       最初是由Arena Pharmaceuticals開發(fā)的一款每日一次口服的選擇性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，2021年，輝瑞以67億美元現(xiàn)金收購Arena，而云頂新耀于2017年從Arena獲得了在大中華區(qū)和韓國開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化etrasimod的獨(dú)家權(quán)利。

       2023年10月13日，輝瑞宣布FDA已批準(zhǔn)Etrasimod的NDA，用于治療中度至重度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的成人患者。

       此次批準(zhǔn)是基于ELEVATE UC的3期注冊(cè)項(xiàng)目（ELEVATE UC 52和ELEVATE UC 12）的結(jié)果，該項(xiàng)目評(píng)估了Etrasimod 2 mg每日一次對(duì)既往對(duì)至少一種常規(guī)、生物制劑或JAK抑制劑治療失敗或不耐受的UC患者臨床緩解的安全性和有效性。

       研究結(jié)果表明：在ELEVATE UC 52試驗(yàn)中，接受Etrasimod治療的患者在第12周時(shí)的臨床緩解率為27.0%，而接受安慰劑治療的患者為7.0%，第52周時(shí)為32.0%，而接受安慰劑治療的患者為7.0%。在ELEVATE UC 12試驗(yàn)中，接受Etrasimod治療的患者中有26.0%達(dá)到臨床緩解，而接受安慰劑治療的患者為15.0%。在第12周達(dá)到所有關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn)，包括內(nèi)窺鏡改善和粘膜愈合[3]。

       03

       自主+授權(quán)，

       臨床多條管線齊發(fā)

       除此之外，云頂新耀還有很多臨床在研和臨床前產(chǎn)品，如治療狼瘡性腎炎的Zetomipzomib、治療腎病的BTK抑制劑EVER001、治療狂犬病的mRNA狂犬疫苗和預(yù)防多個(gè)傳染性疾病的mRNA預(yù)防性疫苗等（圖3）。

       圖3 云頂新耀部分研發(fā)管線

       圖片來源：云頂新耀官網(wǎng)

       Zetomipzomib

       是云頂新耀于2023年9月份以700萬美元的預(yù)付款以及最高為1.255億美元的臨床和商業(yè)里程碑付款從Kezar Life Sciences引進(jìn)的一款新型、同類首 創(chuàng)、選擇性免疫蛋白酶體抑制劑，云頂新耀擁有Zetomipzomib在大中華區(qū)、韓國和部分東南亞國家的臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       云頂新耀和Kezar共同推進(jìn)Zetomipzomib的全球2b期PALIZADE臨床研究，以評(píng)估兩種劑量水平的zetomipzomib在活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者中的療效和安全性。

       2023年12月份，云頂新耀宣布NMPA已受理zetomipzomib在中國的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)。

       目前全球共有6款BTK抑制劑獲批上市，歷經(jīng)三代，用于治療血液瘤。現(xiàn)在很多藥企在開發(fā)BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的應(yīng)用，如諾華的用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的Remibrutinib等。

       EVER001

       是云頂新耀引進(jìn)的一款新一代共價(jià)可逆的BTK抑制劑，正在全球范圍內(nèi)開發(fā)用于治療腎病，并與中國抗體聯(lián)合開展自身免疫疾病的臨床研究。

       2021年9月，云頂新耀與信諾維、中國抗體達(dá)成總額超5.6億美元的合作，獲得EVER001的開發(fā)、生產(chǎn)制造和商業(yè)化的全球權(quán)益。

       2022年9月26日，云頂新耀宣布CDE批準(zhǔn)了EVER001膠囊用于治療腎小球疾病的Ib期臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)。該Ib期臨床研究將用于評(píng)價(jià)EVER001在蛋白尿?yàn)樘卣鞯哪I小球疾病的中國患者中的安全性、療效、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

       云頂新耀是一家非常有眼光的“license in”企業(yè)，如上述在輝瑞收購Arena之前引薦Etrasimod的大中華等區(qū)域權(quán)益，在吉利德收購Immunomedics之前引進(jìn)Trodelvy的亞洲權(quán)益，后于2022年又以總額高達(dá)4.55億美元轉(zhuǎn)讓該權(quán)益給吉利德。

       在新冠使得mRNA疫苗火之前，云頂新耀已于2021年9月與加拿大Providence Therapeutics簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，以共同推進(jìn)mRNA疫苗及療法的研發(fā)，由此可見他們的前瞻性和遠(yuǎn)見性。

       根據(jù)協(xié)議條款，云頂新耀擁有在大中華區(qū)和12個(gè)東南亞國家獲得Providence的mRNA新冠候選疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)利。

       雖如此，但云頂新耀不滿足于“license in”，也在積極自主研發(fā)新的產(chǎn)品，如布局腎病和mRNA平臺(tái)領(lǐng)域新型藥物，目前都處于早期開發(fā)階段。

       04

       結(jié)語

       云頂新耀成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，營收大幅上漲，在抗感染領(lǐng)域和腎病領(lǐng)域有多條管線布局，未來通過自主研發(fā)和授權(quán)引進(jìn)繼續(xù)加強(qiáng)公司管線發(fā)展。