1月29日，奧地利Hookipa Pharma宣布收到羅氏終止HB-700項目合作協(xié)議的通知，公司將重新獲得HB-700項目的全球開發(fā)權(quán)益，執(zhí)行時間為 2024 年 4 月 25 日。這是開年以來羅氏終止的第二個合作項目。
受此消息影響，Hookipa股價截止1月29日收盤時跌去10%，已經(jīng)不足0.7美元/股。為了生存下去，公司不得不裁員30%。
沙粒病毒免疫療法HB-700
Hookipa成立于1996年，由諾獎得主Rolf Zinkernagel博士創(chuàng)建。Rolf Zinkernagel博士因其基于沙粒病毒的研究--CD8+ T細(xì)胞如何識別病毒感染的細(xì)胞而獲得了1996年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
沙粒病毒是一種天然存在的病毒家族，已發(fā)現(xiàn)30多種病毒亞型。由于其引起的免疫反應(yīng)僅針對沙粒病毒，因此幾十年來一直被用作研究T細(xì)胞反應(yīng)的臨床前工具。
Hookipa通過工程化重新設(shè)計沙粒病毒，使其能引起相同高水平的T細(xì)胞反應(yīng)，來針對特定疾病的有效免疫應(yīng)答，進(jìn)而靶向疾病進(jìn)行治療。
HB-700就是一款在研沙粒病毒免疫療法，它能同時靶向多種KRAS突變（KRAS G12D、G12V、G12R、G12C和G13D），適應(yīng)癥覆蓋肺癌、結(jié)腸癌等。
KRAS是腫瘤細(xì)胞中最常見的致癌突變基因之一，也是非小細(xì)胞肺癌中僅次于EGFR的第二大驅(qū)動突變。KRAS接收到外界刺激信號后，在核苷酸轉(zhuǎn)換因子（GEF）幫助下與三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合而被激活。KRAS G12C突變通過阻止KRAS與GTPase激活蛋白（GAP）結(jié)合從而阻止GTP水解，使KRAS處于持續(xù)激活狀態(tài)，引發(fā)下游級聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)腫瘤和癌細(xì)胞的增殖和生長。
由于特殊的結(jié)構(gòu)，在過去數(shù)十年里，KRAS抑制劑的研發(fā)屢屢以失敗告終。直到2021年，安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑AMG 510（sotorasib）獲FDA批準(zhǔn)上市，打破了KRAS突變"不可成藥"僵局。
但是sotorasib后期的III期臨床試驗主要研究終點--無進(jìn)展生存期（PFS）并不能支持其療效優(yōu)勢，去年10月，2023年第6場FDA ODAC（腫瘤藥物咨詢委員會）會議結(jié)果顯示，專家組以2票贊同，10票反對的結(jié)果，認(rèn)為sotorasib臨床試驗CodeBreaK 200的主要研究終點PFS無法被可靠地解釋。因此，sotorasib可能面臨退市風(fēng)險。
由此可見KRAS抑制劑研發(fā)這條路并不是很好走。羅氏于2022年10月，以2500萬美元首付款、9.3億美元里程碑金額以及一定比例的銷售分成引進(jìn)了HB-700。目前該藥處于臨床前階段，計劃于2024年第一季度提交IND。羅氏為何在這個時候終止合作？
羅氏斷舍離背后的邏輯
此次羅氏終止合作，與HB-700的臨床進(jìn)展和表現(xiàn)關(guān)系不大。筆者推測原因有二：一是羅氏去年一直在執(zhí)行"瘦身"計劃，比如終止了其在研 CEA/CD3雙特異性抗體 cibisatamab 的 I 期臨床試驗；終止了抗精神病藥物ralmitaront的II期試驗；以及終止了一項BCL-2阻斷劑Venclexta治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的III期研究，等等。
其二，也是比較重要的原因，羅氏旗下基因泰克所研發(fā)的KRAS G12C抑制劑divarasib的I期臨床結(jié)果積極：divarasib可以在KRAS G12C陽性腫瘤患者中，產(chǎn)生持久的臨床緩解。divarasib在NSCLC與結(jié)直腸癌患者中，分別達(dá)到53.4%與29.1%的客觀緩解率；中位無進(jìn)展生存期分別為13.1個月（95% CI：8.8-無法估計）和5.6個月（95% CI：4.1-8.2）。
羅氏認(rèn)為在KRAS G12C抑制劑領(lǐng)域，divarasib療效較為突出，這可能是放棄HB-700的主要原因。
大藥企砍管線成常態(tài)，Biotech靠產(chǎn)品實力出圈
在如今行業(yè)"寒冬"下，大型藥企收縮管線，把主要資源向各自的優(yōu)勢、核心領(lǐng)域傾斜已成常態(tài)。還拿羅氏舉例，今年1月22日，基因泰克宣布與AC Immune終止合作協(xié)議，AC Immune將重新獲得抗β-淀粉樣蛋白抗體crenezumab和抗Tau抗體semorinemab的所有全球權(quán)利。Crenezumab是一款靶向抑制Aβ的人源化單克隆抗體，旨在通過中和神經(jīng)毒性β-淀粉樣蛋白寡聚體來減緩阿爾茲海默病的進(jìn)展；Semorinemab則是一款抗Tau單克隆抗體，靶向Tau蛋白的N末端部分，旨在與Tau結(jié)合并減緩其在神經(jīng)元之間的擴散。
這兩款產(chǎn)品均未在針對阿爾茲海默病的臨床試驗中達(dá)到主要終點，羅氏選擇及時止損，終止了兩款產(chǎn)品的繼續(xù)合作。
總之，在這個流動資金收緊的時期，往往大藥企的一個決策，可能就會成為其合作Biotech未來命運的轉(zhuǎn)折點。
本次羅氏終止與Hookipa合作，并不是不看好KRAS這條賽道，而是因為本身的戰(zhàn)略調(diào)整。因此，未來Hookipa還可以尋求新的合作伙伴。Hookipa也表示，未來將優(yōu)先開發(fā)HPV 16+ 腫瘤項目HB-200以及與吉利德合作的乙型肝炎、人類免疫缺陷病毒傳染病治療項目。
夾縫生存中的Biotech要想闖出一片天地，唯有靠自身產(chǎn)品實力。
參考來源：
1.https://www.biospace.com/article/novartis-drops-eye-disease-gene-therapy-from-800m-gyroscope-acquisition/.
2.Sacher, A. et al. Single- agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. New Engl.J. Med. 389, 710-721 (2023).
3.AC immune to regain global rights to Crenezumab and Semorinemab.
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