2024年1月，美國FDA發(fā)布了2023年批準(zhǔn)新藥報(bào)告，一年中CDER批準(zhǔn)了55種新藥，包含新藥申請（NDAs）下的新分子實(shí)體（NMEs）和生物制劑許可申請（BLAs）下的新治療生物制劑。其中，共計(jì)20種（36%）為first-in-class藥物，這些藥物具有不同于現(xiàn)有療法的作用機(jī)制。

       本文總結(jié)了FDA認(rèn)為一些值得關(guān)注的首 個新獲批案例，以供大家參考。

       01

       Daybue

       藥物名稱：Daybue（trofinetide）

       生產(chǎn)商：Acadia Pharmaceuticals

       圖1. Trofinetide結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       2023年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Daybue（trofinetide，曲非奈肽）可用于治療兩歲及以上的成人和兒童Rett綜合征（一種罕見的影響大腦發(fā)育的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病）。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的針對Rett綜合征開發(fā)的藥物不足20種，這意味著Daybue將成為了第一個，也是唯一的被批準(zhǔn)用于治療Rett綜合征的藥物。Trofinetide（曲非奈肽）是胰島素樣生長因子IGF -1的氨基末端三肽的一種新的合成類似物，旨在通過潛在減輕神經(jīng)炎癥和支持突觸功能，來治療Rett綜合征的核心癥狀。

       FDA對Daybue的批準(zhǔn)是基于3期LAVENDER試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)評估了trofinetide與安慰劑相比，在187名5至20歲Rett綜合征女性患者治療中的療效和安全性。

       研究顯示，Daybue在兩個主要療效終點(diǎn)（第12周與基線相比，Rett綜合癥行為問卷(RSBQ)總分和臨床整體印象(CGI-I)量表評分），與安慰劑相比均顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。在不良反應(yīng)上，研究最常見的副作用是腹瀉（82%）和嘔吐 （29%）。

       02

       Jesduvroq

       藥物名稱：Jesduvroq（daprodustat）

       生產(chǎn)商：葛蘭素史克（GSK）

       圖2. daprodusta結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       2023年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Jesduvroq（daprodusta）用于至少接受4個月透析的成人慢性腎?。–KD）貧血（紅細(xì)胞數(shù)量減少）患者的治療。這是FDA批準(zhǔn)的首 款用于慢性腎病引起的貧血的口服療法，也是一個在美國獲批上市治療慢性腎病貧血的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類藥物。

       Jesduvroq的有效性在一項(xiàng)針對2964名接受透析的成人慢性腎病透析患者的隨機(jī)研究中得到確定。在這項(xiàng)研究中，患者隨機(jī)接受口服Jesduvroq或注射重組人促紅細(xì)胞生成素（慢性腎病引起的貧血患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法）。結(jié)果顯示，Jesduvroq將血紅蛋白提高并保持在10-11g/dL的目標(biāo)范圍內(nèi)，類似于重組人促紅細(xì)胞生成素。

       03

       全氟己基辛烷

       藥物名稱：：Miebo（全氟己基辛烷）

       生產(chǎn)商：Bausch + Lomb & Novaliq

       圖3. 全氟己基辛烷知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       2023年5月，美國FDA批準(zhǔn)全氟己基辛烷滴眼液Miebo上市，它是一種無水的、單組分的、不含防腐劑的滴眼液，可在淚膜的氣液界面形成單層薄膜有效減少淚液蒸發(fā)。該眼用溶液是FDA批準(zhǔn)的首 個也是唯一一個直接針對淚液蒸發(fā)的干眼癥治療方法。

       該批準(zhǔn)基于3期GOBI（NCT04139798）和MOJAVE（NCT04567329）研究的數(shù)據(jù)，該研究評估了Miebo在總共1217名18歲及以上患有干眼癥和瞼板腺功能障礙臨床癥狀的成年人中的療效和安全性。

       結(jié)果表明，在GOBI和MOJAVE研究中，與鹽水組相比，Miebo組在第57天的總角膜熒光素染色（tCFS）和視覺模擬評分（VAS）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。報(bào)告的最常見不良事件是視力模糊。

       04

       Paxlovid

       藥物名稱：Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋，共包裝用于口服）

       生產(chǎn)商：輝瑞

       圖4. Paxlovid結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Paxlovid是第一種被批準(zhǔn)用于治療成人COVID-19的口服抗病毒藥物。本品為口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。

       2021年12月22日，F(xiàn)DA給予Paxlovid“緊急使用授權(quán)”；

       2022年1月2日，德國聯(lián)邦對新冠口服藥“Paxlovid”進(jìn)行緊急批準(zhǔn)；

       2022年4月21日，世衛(wèi)組織批準(zhǔn)在高風(fēng)險(xiǎn)新冠肺炎患者中使用輝瑞公司的新冠口服藥Paxlovid。

       2023年5月25日，該藥物從“緊急使用授權(quán)”正式獲得美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)。

       輝瑞公司的最終分析結(jié)果顯示，新冠口服藥Paxlovid與安慰劑相比，在癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)接受治療，任何原因?qū)е碌淖≡汉退劳鲲L(fēng)險(xiǎn)可降低89%。

       05

       Skyclarys

       藥物名稱：Skyclarys（omaveloxolone）

       生產(chǎn)商：Reata Pharmaceuticals

       圖5. omaveloxolone結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       去年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nrf2（核紅細(xì)胞相關(guān)因子2）激動劑Skyclarys的新藥申請，用于治療16歲以上弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥（Friedreich’s Ataxia，F(xiàn)A）患者。這是FDA批準(zhǔn)的首 款針對弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥的藥物。這是一種罕見的遺傳性退行性疾病，損害神經(jīng)系統(tǒng)，以協(xié)調(diào)能力受損和行走困難為特征。Omaveloxolone曾在2021年11月獲得FDA授予的快速通道資格，并在2022年5月獲得罕見兒科疾病認(rèn)定。

       研究結(jié)果顯示，48周后，接受omaveloxolone治療的患者在共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)評定量表（mFARS）得分方面得到顯著的改善，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。與安慰劑組相比，治療組中患者的mFARS得分改善了2.41個點(diǎn)。其中，omaveloxolone的治療使患者較基線時改善了1.55個點(diǎn)。此外，在包括弓形患者在內(nèi)的患者群中，與安慰劑組相比，omaveloxolone的治療使患者在mFARS得分上改善了1.93個點(diǎn)。

       06

       Talvey

       藥物名稱：Talvey（talquetamab-tgvs）

       生產(chǎn)商：強(qiáng)生

       圖6. Talvey作用機(jī)制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       2023年8月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)GPRC5D/CD3雙抗TALVEY™（talquetamab-tgvs），用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者此前至少接受過四種療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38抗體。

       此次獲批是基于talquetamab的1/2期MonumenTAL-1研究，納入了既往接受過至少四種療法且既往未接受過T細(xì)胞重定向療法的患者（187人）。結(jié)果顯示，皮下注射（SC）雙周劑量為0.8 mg/kg時，客觀緩解率（ORR）為73.6%。在每周皮下注射劑量為0.4 mg/kg的情況下，ORR為73.0%。

       該研究還納入了32名既往接受過雙特異性抗體或CAR-T細(xì)胞療法且既往接受過至少四種療法（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）的患者，每周0.4 mg/kg SC劑量治療。中位隨訪時間為10.4個月，根據(jù)獨(dú)立審查委員會的評估，ORR達(dá)72%，估計(jì)59%的應(yīng)答者在至少9個月的時間內(nèi)保持了應(yīng)答。

       安全性方面，talquetamab帶有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性的警告。

       07

       非唑奈坦

       藥物名稱：Veozah（非唑奈坦）

       生產(chǎn)商：Astellas

       圖7. 非唑奈坦結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       去年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)小分子口服藥物非唑奈坦片（fezolinetant）上市，用于治療由更年期引起的中度至重度血管舒縮癥或潮熱（VMS）。非唑奈坦片選擇性靶向神經(jīng)激肽3（NK3）受體，從而阻斷NK3與基斯細(xì)胞素/神經(jīng)激肽/強(qiáng)啡肽（KNDy）神經(jīng)元的結(jié)合，來調(diào)節(jié)大腦體溫調(diào)節(jié)中樞（下丘腦）的神經(jīng)元活動，降低更年期相關(guān)的中重度VMS的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。非唑奈坦片既是FDA批準(zhǔn)的首 個用于更年期VMS的NK3受體拮抗劑，也是該全新作用機(jī)制下全球首 款VMS非激素治療藥物。這是女性健康治療領(lǐng)域的里程碑事件，顛覆了VMS傳統(tǒng)治療模式，或?qū)⒏淖僔MS的藥物市場格局，意義深遠(yuǎn)。

       非唑奈坦片獲批是基于2項(xiàng)關(guān)鍵驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)SKYLIGHT 1，2和1項(xiàng)長期安全性試驗(yàn)SKYLIGHT 4。相較于安慰劑組，試驗(yàn)1，2的主要療效終點(diǎn)（中度至重度VMS頻率和嚴(yán)重程度）均較基線水平顯著降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長期安全性研究顯示無子宮內(nèi)膜增生或癌變風(fēng)險(xiǎn)。其副作用包括腹痛、腹瀉等藥物常規(guī)不良反應(yīng)，應(yīng)警示肝轉(zhuǎn)氨酶升高或肝損傷，但發(fā)生率較低。

       08

       洛替拉納

       藥物名稱：Xdemvy（洛替拉納）

       生產(chǎn)商：Tarsus Pharmaceuticals

       圖8. 洛替拉納知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       去年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)產(chǎn)品XDEMVY™（0.25%洛替拉納滴眼液）用于蠕形螨瞼緣炎的治療。XDEMVY是美國FDA批準(zhǔn)的首 個且唯一一個直接靶向蠕形螨瞼緣炎疾病根源——蠕形螨的治療藥物。XDEMVY中的活性成分是洛替拉納，它是一種抗寄生蟲劑，通過選擇性地抑制γ-氨基丁酸門控氯通道（GABA-Cl）來限制和根除蠕形螨。它具有高度親脂性，可促進(jìn)藥物在螨蟲棲息的睫毛毛囊油脂中的吸收。

       在兩項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、對照研究中，833名患者中有415名接受了治療。結(jié)果顯示，XDEMVY在第43天顯著改善了眼瞼癥狀，并通過減少每個上眼瞼的螨蟲數(shù)量證明了其療效。值得一提的是，XDEMVY的不良反應(yīng)較少，包括滴注部位刺痛和灼燒感，約有10%的患者報(bào)告了此類癥狀。此外，不到2%的患者報(bào)告了角膜炎和點(diǎn)狀角膜炎。

       總結(jié)

       以上案例均為首 個針對某種疾病的新型藥物，開拓了治療的新靶點(diǎn)或新的作用機(jī)制。這些產(chǎn)品的批準(zhǔn)上市，無疑給相關(guān)疾病的患者帶來了福音。

       對中國藥企來說，緊跟新型上市產(chǎn)品，在此基礎(chǔ)上，開發(fā)Me better/Best-in-class藥物，不管技術(shù)門檻還是開發(fā)周期和研究成本都會大幅降低。

       本文對FDA批準(zhǔn)的首 個新型藥物進(jìn)行總結(jié)，以期給相關(guān)研究企業(yè)提供參考。