每隔一段時(shí)間，各大醫(yī)藥媒體、權(quán)威雜志就會(huì)對(duì)ADC的發(fā)展做一次階段性總結(jié)。但近日，國(guó)際著名雜志ACS發(fā)表的ADC綜述讓人眼前一亮。作為CAS（美國(guó)化學(xué)會(huì)的一個(gè)分會(huì)）成員，Janet M. Sasso團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地采用CAS內(nèi)關(guān)于ADC的專利和文章作為數(shù)據(jù)進(jìn)行多維分析，并向我們呈現(xiàn)了ADC的演變格局。

       CAS是最大的已發(fā)表科學(xué)文章的集合，在此基礎(chǔ)上Janet M. Sasso團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了ADC全新的概念圖（圖1）。文章討論了該領(lǐng)域關(guān)鍵概念的演變、主要技術(shù)及其開(kāi)發(fā)管道，包括公司研究重點(diǎn)、疾病靶點(diǎn)、開(kāi)發(fā)階段，以及出版和投資趨勢(shì)。

       圖1 ADC概念圖

       01

       ADC的優(yōu)化和進(jìn)步方向

       ADC結(jié)合了單克隆抗體的靶向性與細(xì)胞毒性藥物的殺傷力，可以最大限度地減少對(duì)健康細(xì)胞的損傷并降低全身毒性，對(duì)癌癥治療意義重大。在過(guò)去的十年中，ADC在優(yōu)化細(xì)胞毒性藥物的選擇、偶聯(lián)策略、更好的靶向抗原和改進(jìn)抗體工程方面取得了巨大的進(jìn)展。

       圖2 ADC的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制

       ADC開(kāi)發(fā)的主要挑戰(zhàn)：

       ①ADC復(fù)雜的設(shè)計(jì)和制造；

       ②選擇合適的靶抗原；

       ③靶抗原表達(dá)的異質(zhì)性；

       ④Payload選擇和優(yōu)化；

       ⑤連接子設(shè)計(jì)和穩(wěn)定性；

       ⑥藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布；

       ⑦最大耐受劑量（MTD）；

       ⑧制造復(fù)雜性和工藝放大；

       ⑨DAR異質(zhì)性；

       ⑩免疫原性和安全性；

       ?脫靶效應(yīng)；

       ?耐藥性；

       ?監(jiān)管部門批準(zhǔn)；

       ?成本。

       圖3 ADC研究和開(kāi)發(fā)中的關(guān)鍵事件和發(fā)現(xiàn)的時(shí)間表

       1.1 抗體（antibody）的選擇/優(yōu)化

       大多數(shù)上市的ADC選擇IgG1骨架，但全身給藥時(shí)抗體的異質(zhì)性是個(gè)長(zhǎng)期且重大的問(wèn)題。抗體形式的改進(jìn)和創(chuàng)新有望增強(qiáng)靶標(biāo)特異性、改善組織滲透性，調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)和降低全身毒性。例：納米抗體增強(qiáng)型ADC增強(qiáng)治療效果；ADC中的雙特異性抗體可以同時(shí)靶向腫瘤特異性抗原和免疫細(xì)胞，促進(jìn)免疫介導(dǎo)的癌細(xì)胞殺傷；三特異性抗體旨在與三種不同的靶標(biāo)和抗原結(jié)合，它們具有更高的靶向特異性。除此之外，還有雙位抗體、位點(diǎn)特異性抗體偶聯(lián)、肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）。

       1.2 連接子（linker）

       linker分為可裂解和不可裂解兩大類?？闪呀鈒inker被酸、還原劑或酶裂解；不可裂解linker直到抗體內(nèi)化被水解才發(fā)揮作用。最近，為ADC設(shè)計(jì)了分支連接子，以獲得高藥物抗體比值（DAR）的ADC。

       圖4 ADC連接子示例

       1.3 有效載荷（payload）

       payload要高毒性、穩(wěn)定性。Auristatins、美登素類化合物、喜樹(shù)堿及其類似物、吡 咯苯并二氮卓類、Calicheamicin 等可以作為payload。

       1.4 ADC的偶聯(lián)方法

       偶聯(lián)方法要注意不能破壞藥物或抗體的活性或穩(wěn)定性。偶聯(lián)要高效、高產(chǎn)率進(jìn)行，還應(yīng)該是選擇性和可預(yù)測(cè)的。

       1.5 靶抗原的選擇/優(yōu)化

       ADC的療效取決于靶抗原的表達(dá)水平。最常用的抗原靶標(biāo)是CD19、ERBB2、HER2、CD22、CD30、CD33、CD79b和MSLN。最近，ADC已被開(kāi)發(fā)同時(shí)靶向PD-L1或B7-H3等免疫檢查點(diǎn)分子，通過(guò)直接與免疫檢查點(diǎn)分子結(jié)合來(lái)防止免疫抑制，并攜帶細(xì)胞毒性payload。

       1.6 聯(lián)合療法

       聯(lián)合療法可以規(guī)避耐藥性和與之相關(guān)的毒性，提高整體治療效果。聯(lián)合療法有①ADC+常規(guī)化療；②ADC+抗體療法；③ADC +免疫檢查點(diǎn)抑制劑；④序貫/交錯(cuò)治療。聯(lián)合療法的具體進(jìn)展參考：不止癌癥，ADC適用于各大疾病領(lǐng)域

       1.7 伴隨診斷

       基于靶基因表達(dá)水平或其他預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物選擇最合適的患者進(jìn)行治療，可以改善ADC治療的臨床結(jié)果。

       02

       ADC研究格局——來(lái)自CAS ADC相關(guān)內(nèi)容的見(jiàn)解

       CAS有超過(guò)25000篇與ADC研發(fā)相關(guān)的科學(xué)出版物（主要是期刊文章和專利）。2000年后專利數(shù)量超過(guò)期刊文章（圖5）。這與科學(xué)知識(shí)的累積及其隨后轉(zhuǎn)化為專利密切相關(guān)。

       圖5 ADC相關(guān)文獻(xiàn)逐年增長(zhǎng)

       期刊文章和專利數(shù)量的國(guó)家和組織排名情況：美中日排名前三，專利申請(qǐng)主要由企業(yè)主導(dǎo)（圖6、7）。

       圖6 ADC相關(guān)期刊文章（藍(lán)色）和專利數(shù)量（紅色）排名靠前的國(guó)家

       圖7（A）發(fā)表ADC相關(guān)期刊文章數(shù)量的組織排名，來(lái)自大學(xué)/醫(yī)院（B）以及公司（C）的專利數(shù)量排名

       ADC相關(guān)概念的文獻(xiàn)分布和趨勢(shì)：ADC聯(lián)合免疫療法占文獻(xiàn)數(shù)量最多（圖9）；ADC最常見(jiàn)的遞送系統(tǒng)是納米顆粒靶向靜脈遞送系統(tǒng)（圖10）；ADC采用的payload主要是auristatins和calicheamicins（圖11）；HER2和EGFR仍然是實(shí)體瘤中最廣泛探索的靶抗原，Trop-2和Nectin-4抗原在過(guò)去5年中持續(xù)穩(wěn)定增長(zhǎng)（圖12）；癌癥免疫治療中最常用的IgG亞型是IgG1和IgG4，文獻(xiàn)中IgG2和IgG3在ADC中的應(yīng)用比IgG1增長(zhǎng)得更快（圖13）；治療性ADC中首選的連接子類型為可裂解連接子（圖14）。

       圖8 ADC相關(guān)出版物中探討的疾病

       圖9 ADC相關(guān)出版物中探討的療法

       圖10 ADC相關(guān)出版物中探討的藥物遞送系統(tǒng)

       圖11 文獻(xiàn)中探討的ADC payload

       圖12 文獻(xiàn)中實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的ADC靶抗原

       圖13 文獻(xiàn)中探討的ADC抗體

       圖14文獻(xiàn)中探討的ADC連接子類型

       各種癌癥與ADC靶抗原、ADC抗體和ADC payload之間的相關(guān)性：乳腺癌與HER2之間相關(guān)性最強(qiáng)，淋巴瘤與CD19、CD22和CD30，白血病與CD33和CD19，骨髓瘤與BCMA密切相關(guān)；乳腺癌與美登素類藥物之間的相關(guān)性最強(qiáng)，其次是淋巴瘤與auristatins。

       圖15 不同概念之間配對(duì)的相關(guān)性熱圖

       圖16 CAS中使用最廣泛的ADC相關(guān)詞云（A）和2010-2022年期間ADC相關(guān)概念的文獻(xiàn)數(shù)量（B）

       商業(yè)投資對(duì)ADC領(lǐng)域迷戀：2018年，ADC領(lǐng)域的資本投資大幅增長(zhǎng)，隨后幾年仍舊保持對(duì)ADC的投資熱情，投資金額＞600億美元。從全球來(lái)看，大部分投資來(lái)自亞洲，其次是美國(guó)，其余為歐洲和加拿大（圖17）。

       圖17 2012-2022年全球各地區(qū)在ADC領(lǐng)域的投資情況（A風(fēng)險(xiǎn)投資B資本投資總額）

       03

       總結(jié)

       為了給患者帶來(lái)有效的ADC療法，就需要在抗體工程、接頭技術(shù)、Payload設(shè)計(jì)和腫瘤生物學(xué)方面不斷進(jìn)步。同時(shí)，研究人員、制藥公司和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的合作也必不可少。作者根據(jù)CAS內(nèi)容分析得出的結(jié)論，不僅驗(yàn)證了我們已知的ADC相關(guān)內(nèi)容，還有為我們補(bǔ)充了新的認(rèn)識(shí)，讓我們可以站在更全局、全球化的視野解讀ADC領(lǐng)域。

       總之，ADC是一種很有前途的治療方式。