2024年1月16日，著名糖果集團(tuán)Orion（好麗友）宣布將以5500億韓元（約4.18億美元）收購韓國明星ADC藥企LegoChem Biosciences 25.7%的股份，成為這家在韓國科斯達(dá)克上市的生物技術(shù)公司的最大股東。收購?fù)瓿珊螅琇egoChem將成為Orion的附屬公司。

       深耕ADC十余年

       打造獨(dú)有技術(shù)平臺

       LegoChem是一家韓國研究型制藥公司，成立于2006年，早期主要聚焦在抗生素、抗凝藥、抗腫瘤藥等產(chǎn)品的開發(fā)。2012年，LegoChem通過與Green Cross（日本綠十字醫(yī)藥公司）簽訂合作協(xié)議首次公開進(jìn)軍ADC領(lǐng)域。目前，LegoChem致力于利用其專有的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)Legochemistry和ADC平臺技術(shù)ConjuAll發(fā)現(xiàn)和開發(fā)下一代新型療法。ConjuAll技術(shù)平臺包括Conjugation-Linkers Platform和Toxin Platform（PBD Prodrug）。

       Conjugation-Linkers Platform利用分子生物學(xué)技術(shù)對抗體輕鏈的C端進(jìn)行改造引入額外的CaaX序列（C--半胱氨酸，a--脂肪族氨基酸，X--決定類異戊二烯轉(zhuǎn)移酶底物特異性的氨基酸），可以在腫瘤細(xì)胞中特異切割，具有血漿穩(wěn)定性和非腫瘤細(xì)胞不釋放的特點(diǎn)，同時在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可以快速有效地釋放毒素，達(dá)到了降低毒性的同時又能提高療效的目的。通過這種方式構(gòu)建的ADC具有出色的藥代動力學(xué)特征?；贑onjugation-Linkers Platform，LegoChem構(gòu)建了靶向HER2的Trastuzumab mafodotin（LCB14）、靶向Trop-2的LCB84、以及靶向DLK1的LCB67。

       Conjugation-Linkers Platform

       圖片來自：LegoChem官網(wǎng)

       Toxin Platform則是一種腫瘤選擇性激活的PBD（吡 咯并苯二氮卓類）前藥技術(shù)平臺（PBD Prodrug）。通過在PBD的亞胺基團(tuán)中添加親水性掩蔽基團(tuán)使毒素失活，該種形式下在血液循環(huán)和正常細(xì)胞中具有較低的毒性，即便其在血液循環(huán)中提前釋放也是以失活的狀態(tài)存在；而當(dāng)該種類型的ADC進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，則可通過去除掩蔽部分使毒素活性恢復(fù)，從而達(dá)到在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性激活，降低毒副作用的目的。LegoChem利用Toxin Platform開發(fā)了多種ADC藥物，包括LCB71和LCB73。

       PBD Prodrug

       圖片來自：LegoChem官網(wǎng)

       LegoChem的技術(shù)平臺旨在提供更寬的治療窗口，以開發(fā)更安全、有效的ADC藥物。值得注意的是，目前擁有Toxin Platform類似技術(shù)平臺的公司并不多。

       深受強(qiáng)生等MNC青睞

       但臨床進(jìn)度是硬傷

       基于兩款新型ADC技術(shù)平臺，LegoChem受到了一眾MNC和中國藥企的青睞。

       2015年，LegoChem和復(fù)星醫(yī)藥合作，將旗下LCB14（HER2 ADC）大中華區(qū)的權(quán)益授予復(fù)星醫(yī)藥。LCB14是一款靶向HER2的ADC藥物，由曲妥珠單抗生物類似藥HLX45-mAb，通過酶聯(lián)和偶聯(lián)的方式與帶有毒素MMAF的小分子結(jié)構(gòu)Linker-MMAF連接形成。在2023 ASCO公布的數(shù)據(jù)顯示，在67例可評估療效的HER2+乳腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）為53.7%，其中2例患者達(dá)完全緩解（CR），34例患者部分緩解（PR）。中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為15.5個月，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為12.9個月，LCB14安全性良好，未出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的病例報告。

       目前，LCB14正在開展與T-DM1頭對頭HER-2+晚期乳腺癌的III期臨床研究。除乳腺癌外，LCB14還布局了非小細(xì)胞肺癌、胃癌等適應(yīng)癥。

       此外，LegoChem還與國內(nèi)的基石藥業(yè)、和鉑醫(yī)藥、映恩生物、德琪醫(yī)藥、藥明合聯(lián)、藥明康德等進(jìn)行合作。在與MNC合作方面，LegoChem的合作方包括武田、安進(jìn)、強(qiáng)生等。

       2022年12月，Legochem與安進(jìn)達(dá)成合作協(xié)議，授予安進(jìn)研究、開發(fā)和商業(yè)化ADC的權(quán)利。

       2023年12月，Legochem與強(qiáng)生旗下子公司Janssen達(dá)成許可協(xié)議，授予Janssen開發(fā)和商業(yè)化其ADC產(chǎn)品LCB84的全球獨(dú)家許可權(quán)益。Legochem有資格獲得高達(dá)17億美元的總對價。LCB84應(yīng)用了Legochem的下一代ADC平臺技術(shù)和從Medterranea Theranostic公司獲得授權(quán)許可的Trop2抗體，目前正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)。

       除了以上藥企外，Legochem還與BostonGene、Elthera AG、NextCure、Iksuda等全球生物技術(shù)公司達(dá)成多項(xiàng)合作協(xié)議。

       Legochem對外授權(quán)及在研管線

       圖片來自：Legochem官網(wǎng)

       有意思的是，無論是LegoChem早期研發(fā)的抗生素、抗凝產(chǎn)品等，還是現(xiàn)在的ADC產(chǎn)品，LegoChem幾乎將所有的臨床管線都已經(jīng)授權(quán)出去。而且其產(chǎn)品臨床進(jìn)展推進(jìn)緩慢，除了與復(fù)星醫(yī)藥合作的LCB14進(jìn)入臨床III期外，其余管線均處于剛進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段或臨床前階段。

       由于沒有商業(yè)化產(chǎn)品，對外授權(quán)獲得的收入有限，而且ADC開發(fā)成本極高，僅從開發(fā)到IND階段，費(fèi)用就要5000~7000萬元人民幣，進(jìn)入II期臨床后，花費(fèi)更是成倍增長。而且LegoChem近期又制定了一項(xiàng)進(jìn)攻性戰(zhàn)略：到2030年，每年4到5個ADC候選藥物，建立10條臨床管線，自有管線進(jìn)入后期臨床及商業(yè)化階段，成為癌癥領(lǐng)域的領(lǐng)先公司。

       要實(shí)現(xiàn)這一戰(zhàn)略目標(biāo)，最重要的就是資金到位。因此，LegoChem迫切尋找金主靠山。

       此時遇上開出了誘惑條件的好麗友，兩者一拍即合。在收購程序結(jié)束后，LegoChem將被編入好麗友子公司，并保持獨(dú)立運(yùn)營。好麗友借此成功打入ADC賽道。

       食品巨頭熱衷跨界生物醫(yī)藥

       由于食品行業(yè)與生物醫(yī)藥在人員供給上存在一定的重疊度，而且生物醫(yī)藥對食品行業(yè)形成了一定程度的倒逼，未來生物醫(yī)藥和食品工業(yè)之間的界限或?qū)⒃絹碓侥：?。因此，近年來很多食品巨頭跨界生物醫(yī)藥尋找新的業(yè)績增長點(diǎn)。

       好麗友成立于1956年，是韓國三大食品公司之一，主要經(jīng)營派類、膨化、餅干、糖果四大品類。除了與LegoChem合作外，2021年，好麗友還與山東魯抗醫(yī)藥合作，一起創(chuàng)立了合資公司山東魯抗好麗友生物技術(shù)開發(fā)有限公司，旨在專注于中國常見癌癥早期檢測的體外診斷，以及傳染病疫苗的研發(fā)。同年5月，魯抗好麗友與韓國檢測公司Genomictree簽署結(jié)直腸癌體外診斷試劑產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)許可協(xié)議，加快結(jié)直腸癌體外診斷試劑產(chǎn)品在中國的市場化進(jìn)程。2022年，好麗友與牙科疾病治療研發(fā)企業(yè)HysensBio共同成立Orion Biologics。

       除好麗友外，雀巢于2020年斥資26億美元收購Aimmune Therapeutics，獲得了花生過敏治療藥物Palforzia。該藥于2020年2月獲FDA批準(zhǔn)，適用于兒童患者的花生過敏治療。由于上市后Palforzia銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于預(yù)期，雀巢最終在2023年9賣出了Palforzia。

       后續(xù)雀巢又與SERES Therapeutics達(dá)成合作。獲得一款用于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（CDI）患者，在接受抗菌治療后，預(yù)防感染復(fù)發(fā)的糞便微生物療法的口服藥SER-109。2023年4月，SER-109獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首 款口服微生物療法。

       另外，全球十大食品公司之一的味之素于2023年11月宣布，將以6.2億美元現(xiàn)金收購一家臨床階段生物技術(shù)公司--Forge。該公司成立于2020年，核心項(xiàng)目為兩款開發(fā)中的基因治療項(xiàng)目：FBX-101，正在對嬰兒克拉貝病進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)；FBX-201，處于罕見和單基因疾病開發(fā)的概念驗(yàn)證階段。

       其實(shí)早在2018年，味之素就已經(jīng)進(jìn)入了生物醫(yī)藥領(lǐng)域。當(dāng)年味之素生物制藥服務(wù)公司成立，在美國和比利時都有設(shè)施，主要為客戶提供高質(zhì)量和可擴(kuò)展的定制寡核苷酸服務(wù)，旨在成為具有綜合能力的CDMO。

       在2023年初發(fā)布的財報中，味之素公布醫(yī)療保健是其未來業(yè)務(wù)管線關(guān)鍵部分之一。除了擴(kuò)大寡核苷酸藥物、再生醫(yī)學(xué)和抗體培養(yǎng)基的CDMO產(chǎn)品外，味之素還將基因治療作為其發(fā)展戰(zhàn)略的一部分。

       聚焦國內(nèi)，貴州茅臺設(shè)立的茅臺金石基金投出的第一單便是做生物醫(yī)藥的泰和偉業(yè)。該公司成立于2013年，主要聚焦于保護(hù)氨基酸及多肽藥物中間體。目前公司推出的保護(hù)氨基酸系列、片段肽系列、氨基酸（鏈接劑）樹脂、GLP-1側(cè)鏈及其原料等上千種產(chǎn)品均屬于業(yè)內(nèi)領(lǐng)先水平。2023年11月29日，泰和偉業(yè)宣布完成近3億元A+輪融資，由茅臺金石基金領(lǐng)投。

       近兩年受美聯(lián)儲加息、地緣政治等影響，生物醫(yī)藥行業(yè)正處于去泡沫階段，正是“抄底”優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)的好時機(jī)。此時擁有龐大現(xiàn)金流的傳統(tǒng)食品、飲料巨頭，帶著布局新興賽道的財力、熱情和耐心，為生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來了更多投資可能。未來隨著“老齡化”的加劇，或許還有更多圈外資本入局生物醫(yī)藥這一符合科技迭代發(fā)展特征的常青賽道。