"靴子"終于落地。2024年1月22日，F(xiàn)DA要求已上市的6款CAR-T細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)商在處方說(shuō)明書(shū)上標(biāo)注黑框警告，提醒靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫治療后患者有繼發(fā)T淋巴細(xì)胞瘤的惡性風(fēng)險(xiǎn)。
此前，F(xiàn)DA曾多次在公告中提及靶向BCMA或CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)。2023年11月底，F(xiàn)DA收到臨床試驗(yàn)和/或上市后的不良事件（AE）數(shù)據(jù)源后，宣布正式對(duì)靶向BCMA或CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品展開(kāi)調(diào)查，對(duì)這兩類(lèi)產(chǎn)品均可能誘發(fā)T細(xì)胞淋巴瘤的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。
至此，"靴子"正式落地。受此消息影響，美股、港股中CAR-T概念股集體下跌。
藥企如何回應(yīng)？
目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)6款CAR-T治療產(chǎn)品上市，分別是吉利德科學(xué)旗下Kite Pharma開(kāi)發(fā)的Yescarta和 Tecartus，諾華的Kymriah，BMS的Breyanzi，這四款是靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫療法。國(guó)內(nèi)傳奇生物和強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)的Carvykti，BMS的Abecma，這兩款是靶向BCMA的自體CAR-T細(xì)胞免疫療法。
FDA表示，接受這些CAR-T細(xì)胞治療的患者和臨床試驗(yàn)參與者均應(yīng)終生監(jiān)測(cè)新的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于黑框警告，開(kāi)發(fā)這些CAR-T產(chǎn)品的公司可以選擇滿(mǎn)足FDA的要求，提交補(bǔ)充文件；也可以提交反駁聲明，并說(shuō)明其分歧。無(wú)論如何都必須在30日內(nèi)提交回應(yīng)，否則將面臨罰款和強(qiáng)制更改標(biāo)簽等后果。
對(duì)此，強(qiáng)生/傳奇、諾華表示將根據(jù)FDA的要求更新產(chǎn)品的處方信息；BMS表示，在接受Abecma或Breyanzi治療的5000多名患者中，沒(méi)有人出現(xiàn)CAR陽(yáng)性T細(xì)胞惡性腫瘤。公司將繼續(xù)評(píng)估在Abecma和Breyanzi上添加黑框警告的后續(xù)步驟。吉利德表示公司有嚴(yán)格的程序來(lái)持續(xù)監(jiān)測(cè)并向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告不良事件，不過(guò)迄今為止尚沒(méi)有證據(jù)表明其CAR-T產(chǎn)品Tecartus 和 Yescarta 與新發(fā)惡性腫瘤有因果關(guān)系。
除了安全性問(wèn)題外，談到CAR-T的商業(yè)化就不得不提支付難題。
按療效付費(fèi)，患者會(huì)買(mǎi)單嗎？
由于CAR-T是一個(gè)高度定制化的藥品，一般需要采集每一個(gè)患者體內(nèi)的T細(xì)胞，然后通過(guò)分離、激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增等步驟制備CAR-T，完成后還需要通過(guò)完善的物流體系及時(shí)回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，整個(gè)過(guò)程下來(lái)，是一套非常復(fù)雜且需要為每個(gè)患者單獨(dú)提供一條生產(chǎn)線的過(guò)程，因此成本暫時(shí)難以降低，短時(shí)間內(nèi)進(jìn)不去醫(yī)保目錄。動(dòng)輒百萬(wàn)的價(jià)格成為CAR-T市場(chǎng)推廣的一大攔路虎。
為了解決支付難題，國(guó)內(nèi)頭部藥企正在嘗試"按療效付費(fèi)"模式。近日復(fù)星凱特和國(guó)藥控股旗下宸汐健康就聯(lián)合推出了阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)）按療效價(jià)值支付計(jì)劃。
復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液是國(guó)內(nèi)首 款獲批的CAR-T產(chǎn)品，開(kāi)啟了中國(guó)細(xì)胞治療元年。阿基侖賽上市后，其定價(jià)為120萬(wàn)元/針，這一價(jià)格將不少患者拒之門(mén)外。此次按療效價(jià)值付費(fèi)計(jì)劃，將符合條件的患者在使用阿基侖賽治療后，若未能達(dá)到完全緩解（CR），將獲得最高60萬(wàn)元的返還。
這種"按療效付費(fèi)"模式，將為國(guó)內(nèi)天價(jià)藥支付難題提供新的解決思路。
除了支付難題外，CAR-T生產(chǎn)線是否合規(guī)也是影響CAR-T商業(yè)化的一個(gè)因素。
去年12月，F(xiàn)DA指出在諾華新澤西MorrisPlains工廠發(fā)現(xiàn)，該工廠的CAR-T產(chǎn)品Kymriah的生產(chǎn)過(guò)程與cGMP要求有重大差距。國(guó)產(chǎn)CAR-T研發(fā)龍頭科濟(jì)藥業(yè)的美國(guó)子公司CARsgen Therapeutics Corporation也于去年底收到FDA的通知，因CMC問(wèn)題暫停三項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，并等待FDA對(duì)生產(chǎn)基地進(jìn)行檢查后給出結(jié)論。
CAR-T療法作為一種新型抗腫瘤治療方案，代表了癌癥治療的一個(gè)新紀(jì)元，其在某些類(lèi)型的癌癥治療中取得的成效不容忽視。但其安全性風(fēng)險(xiǎn)也一直備受關(guān)注，除了致癌風(fēng)險(xiǎn)外，諸如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性也是臨床使用應(yīng)該關(guān)注的問(wèn)題。
對(duì)于CAR-T的致癌風(fēng)險(xiǎn)，研究者探索了一些應(yīng)對(duì)策略。如在制備 CAR-T細(xì)胞的工藝中，導(dǎo)入"自殺基因"或"安全開(kāi)關(guān)"，從而對(duì)體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)人工調(diào)控；或者開(kāi)發(fā)一些非病毒載體的基因遞送系統(tǒng)，降低插入風(fēng)險(xiǎn)等。
總體而言，我們不能因?yàn)橛行掳l(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)就否定CAR-T的價(jià)值，其市場(chǎng)前景依然值得期待。這從強(qiáng)生近日發(fā)布的2023年財(cái)報(bào)就可看出，強(qiáng)生/傳奇的Carvykti在2023年銷(xiāo)售額超5億美元。
參考資料：
1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/2024-safety-and-availability-communications
2. Chen X, Li P, Tian B, Kang X. Serious adverse events and coping strategies of CAR-T cells in the treatment of malignant tumors. Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1079181.
3. 強(qiáng)生2023業(yè)績(jī)公告
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