2023年11月17日，F(xiàn)DA召開肺部過敏藥物專家咨詢委員會(huì)（PADAC），討論默沙東口服P2X3受體拮抗劑gefapixant在治療成人難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）方面的風(fēng)險(xiǎn)獲益及證據(jù)有效性問題。
慢性咳嗽是巨大的未被滿足的臨床需求，美國成人慢性咳嗽的患病率約為5%，其中一部分患者對(duì)病因治療無響應(yīng)，稱為RCC，另一部分經(jīng)過徹底評(píng)估但咳嗽原因不明，稱為UCC。目前美國市場(chǎng)尚無針對(duì)RCC或UCC的藥物獲批。
經(jīng)過7個(gè)小時(shí)的討論后，13名專家就「考慮到咳嗽頻率的小幅降低和患者報(bào)告的結(jié)果，現(xiàn)有證據(jù)是否支持成人UCC/RCC患者接受gefapixant治療后的獲益是有臨床意義的？」的議題進(jìn)行投票。
最終，13名專家以12票反對(duì)，1票支持的結(jié)果不支持gefapixant的獲益，獲批前景不容樂觀。
First in class的優(yōu)勢(shì)逐漸喪失
P2X3受體拮抗劑領(lǐng)域一度有4家公司battle，分別是默沙東、拜耳、Bellus Health 和 Shionogi，其中默沙東占據(jù)絕 對(duì) 領(lǐng)先的地位。
2022年1月，gefapixant在日本獲批用于治療成人RCC/UCC，成為全球首 款P2X3受體拮抗劑，彼時(shí)三款競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品都還沒進(jìn)入3期臨床。
但一周后，默沙東收到了FDA的完整回復(fù)函，gefapixant被拒，領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)開始喪失。
據(jù)默沙東表示，F(xiàn)DA拒絕gefapixant的原因是基于療效擔(dān)憂，要求默沙東提供更多藥物療效的資料，對(duì)安全性并無顧慮。但實(shí)際上gefapixant的耐受性是有問題的。
在COUGH-1和COUGH-2 兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)里，45mg高劑量組的不良事件退出率分別高達(dá)15%和20%，有58%和68.6%的受試者經(jīng)歷了味覺相關(guān)的不良事件，這可能與靶點(diǎn)相關(guān)。
兩周后，拜耳終止了同靶點(diǎn)產(chǎn)品eliapixant的開發(fā)工作，eliapixant此前已經(jīng)達(dá)到2b期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。
“二戰(zhàn)”再受質(zhì)疑，終點(diǎn)選擇有問題？
在收到CRL之后，默沙東并沒有選擇進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)，而是對(duì)原有試驗(yàn)進(jìn)行了額外分析，這也是其能快速重新遞交NDA申請(qǐng)的原因。在PADAC會(huì)議上，COUGH-1和COUGH-2兩個(gè)試驗(yàn)被套了P027和P030的馬甲重新討論。
試驗(yàn)周期52周，主要終點(diǎn)是12周（P027）和24周（P030）時(shí)受試者24小時(shí)里的咳嗽頻率，算法是用咳嗽次數(shù)÷統(tǒng)計(jì)時(shí)間。
根據(jù)重新計(jì)數(shù)的結(jié)果，45mg劑量組患者的咳嗽頻率有小幅減少，但其臨床意義遭到了FDA的質(zhì)疑。
首先是統(tǒng)計(jì)分析，由于目前沒有相關(guān)的慢性咳嗽療法獲批，F(xiàn)DA這邊沒有監(jiān)管先例，沒有標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法。而默沙東在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方面做了非常復(fù)雜的計(jì)算，使得FDA難以評(píng)估臨床結(jié)果。在專家咨詢委員會(huì)的討論上，默沙東的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也沒有獲得專家的支持。
然后FDA選擇自己對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行時(shí)候分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)P值不行。
規(guī)模較大的P030里，45mg劑量組的P值還勉強(qiáng)達(dá)到了0.030，規(guī)模稍小的P027里，P值直接干到了0.057。
療效數(shù)據(jù)方面，P030中，45mg gefapixant治療相比于安慰劑24小時(shí)咳嗽頻率下降14.6%；P027中，45mg gefapixant治療相比于安慰劑24小時(shí)咳嗽頻率下降17%，均小于目標(biāo)設(shè)定的30%。
另外，雖然藥物總體上安全性良好，耐受性依然不行。45mg劑量組有高達(dá)65%的受試者出現(xiàn)味覺障礙或喪失，14%的受試者因此終止試驗(yàn)。
靶點(diǎn)危機(jī)是否已經(jīng)發(fā)生
在P2X3靶點(diǎn)上參與競(jìng)爭(zhēng)并試驗(yàn)失敗的不止默沙東一家。就在今年年初，GSK以21.8億美元收購加拿大生物技術(shù)公司Bellus Health，旨在獲取其核心產(chǎn)品Camlipixant (BLU-5937)。
盡管GSK看好BLU-5937，但客觀而言，這款藥的臨床試驗(yàn)頗有波折。
2期臨床BLU-5937沒做出劑量相關(guān)性，唯一能拉出來看的數(shù)據(jù)只有200mg亞組，有了較為明顯的改善，和安慰劑組做出了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
于是后續(xù)Bellus調(diào)轉(zhuǎn)方向，在重癥組下功夫，2b期臨床試驗(yàn)，招募了249名≥25咳/小時(shí)的患者，在50mg與200mg兩個(gè)劑量組中，患者病情有了30%以上的較大改善，該結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但這個(gè)試驗(yàn)還是埋了個(gè)雷，50mg劑量組和200mg劑量沒有做出劑量相關(guān)性，并且12.5mg→50mg→200mg的劑量梯度實(shí)在太大……
BLU-5937的臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙泊嬖谳^強(qiáng)的不確定性，整個(gè)賽道接連出現(xiàn)不盡如人意的安全性、療效問題，似乎讓整個(gè)P2X3靶點(diǎn)的前景都蒙上一層陰影。
唯一的贊成票
雖然專家們對(duì)gefapixant的臨床試驗(yàn)結(jié)果不甚認(rèn)可，但唯一患者代表Jennifer Schwartzott卻還是在幾經(jīng)猶豫后投出了贊成票。
Schwartzott表示，“對(duì)患者來說，藥物無效可以停用，但如果有效就是驚喜，是否用藥可以交由患者自行決定。確實(shí)，我們希望能有一款能徹底止住咳嗽的藥物，但如果目前還沒有的話，gefapixant也是一個(gè)不錯(cuò)的開始。對(duì)于慢性咳嗽患者而言，相比于疾病對(duì)生活的困擾，任何藥物帶來的改善都是有意義的。”
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
