2023年，美國FDA共批準(zhǔn)55款新藥上市，僅次于2018年的59款。其中新分子實體達(dá)37種，小分子居多，占比約達(dá)55%（30款）。從疾病領(lǐng)域來看，小分子新藥多集中在腫瘤和罕見病領(lǐng)域，其次為免疫炎癥、感染、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管及代謝類疾病。

       綜合來看，2023年FDA批準(zhǔn)的小分子新藥一大亮點在于，具有創(chuàng)新機(jī)制的療法占比延續(xù)了近年來不斷攀升的大趨勢。本文總結(jié)了2023年具有代表性和突破性的小分子新藥，以期希望通過這些小分子新藥的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和臨床數(shù)據(jù)，對未來國內(nèi)的小分子藥物研發(fā)有所啟發(fā)。

       2023年FDA批準(zhǔn)的小分子藥物一覽

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 款非共價BTK抑制劑

       藥品名稱：Jayprica(Pirtobrutinib)

       獲批時間：2023年1月27日

       適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）

       Pirtobrutinib目前為禮來所有，是一款非共價BTK激酶抑制劑，用于治療至少二線全身治療后復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。在B細(xì)胞中，BTK信號導(dǎo)致B細(xì)胞增殖、運輸、趨化性和粘附所必需的通路激活。Pirtobrutinib與BTK野生型和C481突變體結(jié)合，從而抑制BTK激酶活性。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于單臂的BRUIN試驗中部分患者的數(shù)據(jù)：在120名MCL患者中，93%的患者接受過2次或以上治療，所有患者均接受過一種或多種共價BTK抑制劑的既往治療，接受Pirtobrutinib治療的MCL患者的總體緩解率（ORR）為50%，緩解持續(xù)時間（DOR）中位數(shù)為8.3個月。

       Pirtobrutinib結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 款口服SERD

       藥品名稱：Orserdu(Elacestrant)

       獲批時間：2023年1月27日

       適應(yīng)癥：乳腺癌

       Elacestrant是由Stemline Therapeutics開發(fā)的口服雌激素受體拮抗劑（SERD），用于治療在至少一種內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的，ER+/HER2-、ESR1突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性或成年男性。在ER+/HER2-乳腺癌細(xì)胞中，Elacestrant在誘導(dǎo)通過蛋白酶體途徑介導(dǎo)的ERα蛋白降解的濃度下抑制17β-雌 二醇介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。Elacestrant在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，包括對氟維司群、CDK4/6抑制劑耐藥的ER+/HER2-乳腺癌模型以及具有雌激素受體1基因（ESR1）突變的模型。此前，SERD只有氟維司群于2002年上市，且需要肌肉注射給藥。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于在EMERALD III期臨床試驗的療效：478名ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性和男性。在228名（48%）有ESR1突變的患者中，Elacestrant組的PFS中位數(shù)為3.8個月，氟維司群或芳香酶抑制劑組為1.9個月。

       Elacestrant結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 款口服治療慢性腎病引起的貧血藥物

       藥品名稱：Jesduvroq(Daprodustat)

       獲批時間：2023年2月1日

       適應(yīng)癥：成人因慢性腎?。–KD）引起的貧血

       Daprodustat是由GSK開發(fā)的口服HIF-PHI（缺氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶）抑制劑，用于每日一次治療接受透析至少四個月的成人因慢性腎?。–KD）引起的貧血。CKD是一個日益增加的全球健康負(fù)擔(dān)，影響著全世界7億患者，據(jù)估計，1/7的CKD患者還患有貧血。抑制HIF-PHI可以穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子，從而導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素和其他參與糾正貧血的基因轉(zhuǎn)錄，類似于人體在高海拔地區(qū)發(fā)生的生理效應(yīng)。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于ASCEND-D試驗的結(jié)果：8000多名接受長達(dá)4.26年治療的患者中，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理促紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESA）相比，Daprodustat可改善和/或維持血紅蛋白（Hb）在目標(biāo)水平（10-11.5g/dL）內(nèi)，而不會增加意向治療（ITT）人群的主要不良心血管事件。

       Daprodustat結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 款治療FA的藥物

       藥品名稱：Skyclarys(Omaveloxolone)

       獲批時間：2023年2月28日

       適應(yīng)癥：弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)

       Omaveloxolone是由Reata Pharmaceuticals開發(fā)的first-in-class口服藥物，用于每天一次治療16歲及以上的弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（Friedreich’s ataxia）。Friedreich’s ataxia是由編碼線粒體蛋白frataxin的基因突變引起的，功能性frataxin的喪失會破壞鐵硫簇的生物合成，誘導(dǎo)線粒體功能障礙并增加對氧化應(yīng)激的敏感性。該疾病會對脊髓、周圍神經(jīng)和大腦造成進(jìn)行性損傷，導(dǎo)致肌肉運動不協(xié)調(diào)、平衡不良、行走困難、言語和吞咽能力改變以及壽命縮短。Omaveloxolone的治療機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為Omaveloxolone屬于NRF2激活劑（五環(huán)三萜類），通過激活抗氧化轉(zhuǎn)錄因子NRF2起作用。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于II期MOXIe試驗的結(jié)果：在第48周時，與安慰劑相比，Omaveloxolone治療組具有統(tǒng)計學(xué)意義的較低mFARS評分（損傷較?。?，治療差異為-2.4分。

       Omaveloxolone結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       全球首 款用于治療Rett綜合征藥物

       藥品名稱：Daybue(Trofinetide)

       獲批時間：2023年3月10日

       適應(yīng)癥：Rett綜合征

       Trofinetide是由Acadia Pharmaceuticals公司開發(fā)的第一個用于治療2歲及以上的Rett綜合征患者的藥物。Rett綜合征是一種復(fù)雜、罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙，通常由MECP2基因的基因突變引起，該基因的缺陷已被證明會導(dǎo)致突觸通訊受損，特點是在6-18個月之前有一段正常發(fā)育期，隨后出現(xiàn)顯著的發(fā)育倒退。具體表現(xiàn)為失去獲得的溝通技巧，其它癥狀還可能包括出現(xiàn)手部刻板行為（如擰手和拍手）以及步態(tài)異常。Trofinetide是IGF -1（胰島素樣生長因子1）的氨基末端三肽（甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸，GPE）的合成類似物，對Rett綜合征患者發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚不清楚。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于Trofinetide在兩個主要療效終點：Rett綜合癥行為問卷（RSBQ）總分和臨床總體印象-第12周時的改善（CGI-I）量表得分，與安慰劑相比具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。

       Trofinetide結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 款針對APDS的療法

       藥品名稱：Joenja(Leniolisib)

       獲批時間：2023年3月24日

       適應(yīng)癥：PI3Kδ過度活化綜合征（APDS）

       Leniolisib是由Pharming開發(fā)的口服PI3K-δ（活化磷酸肌醇3-激酶-δ）激酶抑制劑，用于治療12歲及以上患者的PI3K-δ綜合征（APDS）。APDS是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病，由PIK3CD或PIK3R1基因（編碼PI3K-δ蛋白）中的遺傳變異引起，每百萬人中有1-2人患病。APDS患者會出現(xiàn)反復(fù)感染，尤其是鼻竇、耳朵和呼吸道，還會出現(xiàn)淋巴結(jié)、扁桃體和其他器官腫大，這些器官會導(dǎo)致氣道和胃腸道阻塞。此外，APDS患者更容易患上淋巴瘤等血細(xì)胞癌。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于一項為期12周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究：納入的31名12歲及以上APDS患者中，21名患者接受了70mg的Leniolisib，10名患者接受了安慰劑，每天兩次，持續(xù)12周。到研究的第85天，與安慰劑相比，服用Leniolisib的患者淋巴結(jié)大小減少，幼稚B細(xì)胞計數(shù)增加37%，這表明潛在的免疫缺陷得到了糾正。

       Leniolisib結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 個直接針對淚液蒸發(fā)的干眼癥治療藥物

       藥品名稱：Miebo(Perfluorohexyloctane)

       獲批時間：2023年5月18日

       適應(yīng)癥：干眼癥

       Miebo是由Bausch+Lomb（博士倫）和Novaliq共同研發(fā)的一種半氟化烷烴，用于治療干眼癥（DED）的體征和癥狀，是FDA批準(zhǔn)的第一款用于治療干眼癥的處方滴眼液。干眼癥影響數(shù)百萬美國人，是最常見的眼表疾病之一。Miebo旨在減少眼表淚液蒸發(fā)。全氟己基辛烷是一種半氟化烷烴，含有6個全氟化碳原子和8個氫化碳原子，可在淚膜的氣液界面形成單層，減少蒸發(fā)。

       臨床表現(xiàn)：在GOBI和MOJAVE的III期關(guān)鍵研究中，Miebo達(dá)到了主要體征和癥狀療效終點：早在第15天和第57天，患者就經(jīng)歷了癥狀緩解，在這兩項研究中觀察到Miebo治療組相對于對照組（鹽水）的tCFS和VAS評分都顯著降低。

       Perfluorohexyloctane結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 款專門用于治療FLT3-ITD陽性AML的FLT3抑制劑

       藥品名稱：Vanflyta(Quizartinib)

       獲批時間：2023年7月20日

       適應(yīng)癥：急性髓系白血?。ˋML）

       Quizartinib是由第一三共開發(fā)的第二代FLT3激酶小分子抑制劑，可與標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物等化療藥物聯(lián)合使用，或作為化療后的維持單藥治療，用于治療FLT3-ITD突變的急性髓系白血病（AML）成人患者。Quizartinib及其主要活性代謝物AC886以相當(dāng)?shù)挠H和力與FLT3的ATP口袋結(jié)合，兩者對FLT3-ITD突變的結(jié)合親和力比FLT3低10倍。

       臨床表現(xiàn)：QuANTUM-First是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的全球III期研究，結(jié)果顯示：與單獨使用標(biāo)準(zhǔn)化療相比，經(jīng)Quizartinib治療后死亡風(fēng)險降低了22%，接受Quizartinib治療的患者的CR中位持續(xù)時間延長了三倍多，為38.6個月。

       Quizartinib結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 款專門針對蠕形螨的根治療法

       藥品名稱：Xdemvy(Lotilaner)

       獲批時間：2023年7月25日

       適應(yīng)癥：蠕形螨瞼緣炎

       Xdemvy是由Tarsus Pharma開發(fā)的一種外寄生蟲殺劑（抗寄生蟲藥）滴眼液，用于治療蠕形螨瞼緣炎。Xdemvy是一種對螨蟲具有高度選擇性的γ-氨基丁酸（GABA）門控氯離子通道抑制劑，抑制這些GABA氯離子通道會導(dǎo)致目標(biāo)生物體產(chǎn)生麻痹作用，導(dǎo)致其死亡。在美國，蠕形螨性瞼緣炎影響著大約2500萬眼科患者，這是一種常見但經(jīng)常被誤診或診斷不足的眼瞼疾病，由蠕形螨感染引起，蠕形螨是人體皮膚上最常見的體外寄生蟲。蠕形螨性瞼緣炎的特征是發(fā)紅、炎癥、睫毛缺失或錯位、沿眼瞼基部水平瘙癢。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于兩項隨機(jī)、多中心、雙盲、空白對照研究（Saturn-1和Saturn-2）的結(jié)果，旨在評估Xdemvy在833名患者中的安全性和有效性?；加腥湫悟圆€緣炎的患者以1:1的比例隨機(jī)分配到Xdemvy治療組或?qū)φ战M，并在6周內(nèi)每天每只眼睛給藥兩次，試驗結(jié)果表明Xdemvy治療組達(dá)到了顯著改善。

       Lotilaner結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 個治療FOP藥物

       藥品名稱：Sohonos(Palovarotene)

       獲批時間：2023年8月16日

       適應(yīng)癥：減少FOP患者的新異位骨化體積

       Sohonos是由Ipsen開發(fā)的一種口服生物可利用的視黃酸受體激動劑（類維生素A），用于減少FOP（進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良，俗稱“石頭人癥”）患者的新異位骨化體積Sohonos對RAR的γ亞型具有特殊選擇性，通過與RARγ結(jié)合，Sohonos抑制SMAD1/5/8的磷酸化來減少BMP/ALK2下游信號通路，從而減少ALK2/SMAD依賴性軟骨形成和骨細(xì)胞分化。進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，全球只有約900名患者。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于III期MOVE試驗的關(guān)鍵療效和安全性數(shù)據(jù)，研究結(jié)果表明，與不進(jìn)行超出標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的治療相比，Sohonos可有效減少年度異位骨化體積。

       Palovarotene結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 個用于治療MDD的口服選擇性5-HT1A受體激動劑

       藥品名稱：Exxua(Gepirone)

       獲批時間：2023年9月22日

       適應(yīng)癥：重度抑郁癥（MDD）

       Gepirone是由Fabre-Kramer公司開發(fā)的first-in-class每日一次的口服5HT1A受體的選擇性激動劑，用于治療成人重度抑郁癥（MDD）。Gepirone的抗抑郁機(jī)制被認(rèn)為與其5HT1A受體選擇性激動劑活性有關(guān)。

       臨床表現(xiàn)：Gepirone的批準(zhǔn)基于兩項為期8周的成人（18-69歲）隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，主要療效指標(biāo)是第8周時漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）總分相對于基線的變化。在這兩項研究中，Gepirone治療組的患者在主要療效相比安慰劑組有統(tǒng)計上顯著的改善。

       Gepirone結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       首 創(chuàng)AKT抑制劑、口服選擇性三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制劑

       藥品名稱：Truqap(Capivasertib)

       獲批時間：2023年11月16日

       適應(yīng)癥：乳腺癌

       Capivasertib是由阿斯利康開發(fā)的絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT所有3種亞型（AKT1-3）的抑制劑，與氟維司群聯(lián)合用于治療患有激素受體（HR）陽性、HER2陰性、患有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。腫瘤中AKT激活是上游信號通路激活、AKT1突變、磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）功能喪失以及磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3CA）催化亞基α突變的結(jié)果。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于一項III期、雙盲、隨機(jī)試驗CAPtello-291，該試驗評估Capivasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑加氟維司群治療局部晚期HR陽性、HER2低或陰性乳腺癌。全球試驗招募了708名HR陽性、HER2低或陰性乳腺癌患者，這些患者在芳香酶抑制劑治療以及最多一線化療期間或之后復(fù)發(fā)或進(jìn)展。Capivasertib聯(lián)合氟維司群與單用氟維司群相比，可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低50%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為7.3個月與3.1個月。

       Capivasertib結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       中國藥企“出海”典范

       藥品名稱：Fruzaqla(Fruquintinib)

       獲批時間：2023年11月8日

       適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌

       Fruquintinib（呋喹替尼）是由和黃醫(yī)藥開發(fā)的一款口服的高選擇性、強(qiáng)效的VEGFR-1/2/3抑制劑，用于治療既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，包括既往接受過抗VEGF治療和/或抗EGFR治療（RAS野生型）的患者。在美國，2023年將診斷出約153000例新發(fā)結(jié)直腸癌病例，占所有新發(fā)癌癥病例的7.8%。大約70%的結(jié)直腸癌患者無論是在診斷時還是治療后都會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于兩項大型III期試驗的數(shù)據(jù)FRESCO和FRESCO-2的結(jié)果，兩項研究均達(dá)到了主要和關(guān)鍵次要療效終點：呋喹替尼治療組（461名）的中位OS為7.4個月，而安慰劑組（230名）為4.8個月；呋喹替尼治療組的中位PFS為3.7個月，而安慰劑組為1.8個月；呋喹替尼組的疾病控制率（DCR）為55.5%，而安慰劑組為16.1%。

       Fruquintinib結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       FDA批準(zhǔn)的首 個硬纖維瘤療法

       藥品名稱：Ogsiveo(Nirogacestat)

       獲批時間：2023年11月27日

       適應(yīng)癥：進(jìn)展性硬纖維瘤

       Nirogacestat是由SpringWorks Therapeutics開發(fā)的口服γ分泌酶抑制劑，用于治療需要全身治療的進(jìn)展性硬纖維瘤成年患者。硬纖維瘤是局部侵襲性和侵襲性軟組織腫瘤，可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率。此外，當(dāng)重要結(jié)構(gòu)受到影響時，硬纖維瘤可能會危及生命。雖然硬纖維瘤不會轉(zhuǎn)移，但現(xiàn)有的超適應(yīng)癥全身治療通常難以治愈，并且手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高達(dá)77%。

       臨床表現(xiàn)：Nirogacestat的有效性在一項國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中進(jìn)行了評估：與安慰劑相比，Nnirogacestat治療組的PFS具有統(tǒng)計顯著性改善，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了71%；Nirogacestat治療組的緩解率為41%，而安慰劑組只有8%。

       Nirogacestat結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       首 款口服單藥PNH療法

       藥品名稱：Fabhalta(Iptacopan)

       獲批時間：2023年12月5日

       適應(yīng)癥：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）

       Iptacopan是由諾華研發(fā)的補(bǔ)體因子B抑制劑，用于治療成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。Iptacopan與補(bǔ)體旁路途徑的因子B結(jié)合，調(diào)節(jié)C3的裂解、下游效應(yīng)子的產(chǎn)生以及末端途徑的擴(kuò)增，在補(bǔ)體級聯(lián)的替代途徑中發(fā)揮近端作用，控制C3b介導(dǎo)的EVH和末端補(bǔ)體介導(dǎo)的IVH。PNH患者具有獲得性突變，使紅細(xì)胞容易被補(bǔ)體系統(tǒng)過早破壞，特點是溶血、骨髓衰竭和血栓形成，其組合和嚴(yán)重程度各不相同?，F(xiàn)有的C5抑制劑治療（以輸注形式給藥）可能會使PNH癥狀不受控制。高達(dá)88%接受抗C5治療的患者可能患有持續(xù)性貧血，其中超過三分之一的患者每年至少需要輸血一次。

       臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于III期APPLY-PNH試驗，該試驗針對的是盡管先前接受過抗C5治療但仍存在殘余貧血（血紅蛋白<10g/dL）的患者，這些患者轉(zhuǎn)而使用Iptacopan，該試驗證明在不輸注RBC的情況下，該藥物在改善血紅蛋白方面具有顯著獲益，與繼續(xù)接受抗C5治療的患者相比，顯著減少了輸血率。

       Iptacopan結(jié)構(gòu)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       結(jié)語

       通過一覽2023年FDA批準(zhǔn)的小分子新藥概況，我們發(fā)現(xiàn)，這些小分子新藥中有相當(dāng)大的比例為“first-in-class”，或是針對特定疾病的首 款療法，或是針對特定疾病的首 款具有全新機(jī)制的療法。這對我國醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域具有較大啟發(fā)意義，醫(yī)藥研發(fā)真正的意義并非一味地追求“ME-too”或者“Me-better”等能夠快速變現(xiàn)的同質(zhì)化產(chǎn)品，而是在不斷追求解決人類實際疾病的過程中收獲成功。在原始驅(qū)動力上，國內(nèi)藥企還有很多需要學(xué)習(xí)的地方。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。