在醫(yī)藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新驅(qū)動的大背景下，理解生物科技的發(fā)展趨勢與格局演變，越來越重要。

       當(dāng)下，一系列前沿生物科技開始走進現(xiàn)實，最有潛力的biotech大多是新面孔。

       比如正在爆發(fā)的小核酸藥物領(lǐng)域，成立于2021年的舶望制藥，與諾華達成了首付款1.85億美元、潛在交易總額41.65億美元的合作，雙方將合作開發(fā)多款心血管siRNA藥物；

       2020年成立的宜聯(lián)生物，則憑借其新一代ADC的故事，先后與羅氏、BioNTech達成合作。

       資本寒冬與時代機遇下，biotech們各顯本領(lǐng)。尤其是，這一批成立于上一輪生物科技牛市末期的biotech，在復(fù)雜的經(jīng)濟形勢下，早已認(rèn)清現(xiàn)實，正在努力活下去并讓自己的長板——研發(fā)，變得足夠長。而當(dāng)它們的成果開始初步顯現(xiàn)，自然也就被擺上了貨架。

       于是，我們看到，2024年開年以來，僅過去幾天，已達成出海交易6筆，幾乎一天一起重磅license out，披露總金額接近100億美元。而被看中的管線，大都是成立3年左右的biotech打造的。

       在這背后，是新一代biotech研發(fā)成果開始出現(xiàn)，創(chuàng)新藥新鮮血液的加速涌現(xiàn)，以及正在被重塑的創(chuàng)新藥生態(tài)格局。

       技術(shù)和格局變化催生了biotech新軍，而活下去、跑出來的biotech也不斷重塑著行業(yè)生態(tài)。

       01

       一天一起，百億license out

       回購過去，國產(chǎn)創(chuàng)新藥的“出海黃金月”，是去年的10月份，當(dāng)月共達成出海交易12筆。眼下，這一紀(jì)錄可能即將作古。

       今年1月僅過去幾天，已達成出海交易6筆，幾乎一天一起重磅license out，披露總金額接近100億美元。

       最新達成交易的是，舶望制藥與諾華。1月7日，雙方簽訂了兩項獨家許可合作協(xié)議，舶望制藥向諾華授權(quán)了兩款臨床階段管線：

       一項正在I/IIa期臨床的心血管項目的海外權(quán)利，和一項正在I期臨床的心血管項目的全球權(quán)利。此外，諾華還獲得了針對心血管疾病的最多額外2個靶點化合物的選擇權(quán)。

       基于合作，舶望制藥將從諾華獲得1.85億美元的首付款，潛在的期權(quán)和里程碑付款，以及商業(yè)銷售的分級版稅，交易總金額高達41.65億美元。

       根據(jù)公開數(shù)據(jù)，這筆首付款金額已經(jīng)闖進中國藥企出海交易的前10名榜單里，并且對于僅成立近3年的舶望醫(yī)藥來說，這是其為國產(chǎn)RNAi領(lǐng)域創(chuàng)下的又一筆重磅license out。

       上一筆license out，來自于瑞博生物與德國藥企勃林格殷格翰1月3日達成的合作，雙方將就肝靶向遞送平臺RIBO-GalSTAR，共同開發(fā)治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎的小核酸創(chuàng)新療法。合作并未披露預(yù)付款，但潛在交易總額有望超20億美元。

       相比舶望制藥處于臨床早期階段的管線，瑞博生物與勃林格殷格翰更為早期，尚處于臨床前階段。

       小核酸賽道的火熱可見一斑。當(dāng)然，不只某一細分賽道，整個國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out更為火熱。

       1月2日，宜聯(lián)生物宣布將cMET ADC新藥YL211的全球權(quán)益授權(quán)給羅氏，后者支付5000萬美元預(yù)付款及近期里程碑付款，另外還有近10億美元的開發(fā)、注冊和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及一定比例的銷售分成。

       同一天，安銳醫(yī)藥與阿斯利康達成合作。根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將獲得一款新型EGFR L858R變構(gòu)抑制劑的全球權(quán)益。

       雖然該分子尚處于臨床前階段，但安銳生物依然能夠獲得4000萬美元的預(yù)付款和近期付款，以及最高5億美元的里程碑款。

       1月4日，在與阿斯利康交易僅時隔2天后，安銳醫(yī)藥宣布向Avenzo授權(quán)CDK2選擇性抑制劑ARTS-021的大中華區(qū)以外權(quán)益。

       目前，ARTS-021已經(jīng)啟動美國一期臨床，用于治療HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌和其他晚期實體瘤；Avenzo還將獲得一個將于2025年初提交IND的臨床前項目的獨家選擇權(quán)，安銳醫(yī)藥首付款4000萬美元、總金額超過10億美元。

       此外，還有藥明巨諾與2seventy bio達成的自免CAR-T產(chǎn)品研發(fā)合作。

       License out的密集達成背后，實則是新一代biotech研發(fā)成果開始出現(xiàn)，創(chuàng)新藥新鮮血液的加速涌現(xiàn)。

       只是不同以往，這一代生于牛市年代，長于熊市。這樣的生存經(jīng)歷，也間接推動了license out浪潮的出現(xiàn)。

       02

       當(dāng)新一代biotech撞上牛市末班車

       曾幾何時，我們談?wù)搫?chuàng)新藥license out時，悲觀起伏更多是圍繞biotech第一梯隊的項目，重磅交易也大多是由那些上市公司創(chuàng)造。

       而在眼下這場轟轟烈烈的license out大潮中，新一代biotech正在接力。

       如果仔細觀察開年這幾起重磅交易，不難發(fā)現(xiàn)，海外大藥企看上的管線，基本都是成立3年左右的biotech打造的。

       比如，安銳醫(yī)藥、宜聯(lián)生物均成立于2020年，前者是下一代精準(zhǔn)醫(yī)療小分子新藥研發(fā)公司，聚焦聚焦腫瘤和自身免疫疾病治療。

       成立兩年后，安銳醫(yī)藥開發(fā)出兩款候選藥物分子并推進到臨床階段，驗證了公司的變構(gòu)抑制劑和合成致死藥物篩選平臺。

       后者的核心創(chuàng)始團隊出自從科倫藥業(yè)，其打造了新一代ADC平臺技術(shù)TMALIN，主打的是DAR值均一性高、穩(wěn)定性強的特點，似乎能夠提高ADC藥物的治療窗，從而帶來更好的療效。這也是為什么YL211還只處于臨床申報階段，并未有人體臨床數(shù)據(jù)，卻得到了羅氏的青睞。

       在此次與羅氏交易之前，宜聯(lián)生物還與BioNTech就HER3 ADC達成合作，與再鼎醫(yī)藥就新一代DLL3 ADC達成合作。

       舶望制藥則成立于2021年，同樣是一家非常年輕的公司。其核心團隊出自全球RNAi老二Arrowhead，CEO舒東旭曾在Arrowhead擔(dān)任高級科學(xué)家，聯(lián)合創(chuàng)始人邵磊則曾擔(dān)任Arrowhead的藥物化學(xué)總監(jiān)，專注于開發(fā)肝外給藥平臺研發(fā)。

       除此之前，其首席營銷官詹姆斯·金曾擔(dān)任諾華中國臨床開發(fā)負責(zé)人，帶領(lǐng)團隊開展siRNA藥物L(fēng)EQVIO的亞洲3期研究。

       舶望制藥技術(shù)平臺為名為RADS的RNAi平臺技術(shù)，在遞送、化學(xué)修飾和序列設(shè)計方面擁有技術(shù)積累，目前，基于該平臺，舶望制藥搭建了20多個管線，用于治療心血管疾病、罕見病、代謝疾病、病毒感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)公司介紹，目前共5個項目正處于臨床階段，且均表現(xiàn)出良好的耐受性安全性和一流的潛力。

       綜合以上不難看出，這些biotech大都成立于上一輪生物科技牛市末期，且都擁有得到初步驗證的技術(shù)平臺，看上去，部分企業(yè)或許缺乏資金，但也部分企業(yè)不算太差錢。

       盡管我們無從看到舶望制藥的財務(wù)狀況，但去年11月其剛剛完成了一輪3億元的A輪融資，想來并不差錢。另外，安銳生物也于去年3月完成了5000萬美元的B輪融資。

       那么，為什么它們還選擇將自己的早期項目權(quán)益賣掉呢？

       這背后，更多是新一代biotech撞上生物科技高增長黃金時代末班車的故事。當(dāng)風(fēng)口消失、寒冬降臨，一個加劇它們危機感的事實來了。

       不同于第一代biotech，這一代biotech生于牛市年代，長于熊市。

       2021年6月，香港上市生物科技指數(shù)（HK:HSHKBIO）達到頂點后，一路下行。而2020年，整個行業(yè)還熱火朝天，IPO、新高不斷。投資者們滿懷熱情地拿出真金白銀，把行業(yè)刷上了歷史新高，港股生物科技板塊輕松突破萬億市值。

       但這些站在生物科技盛宴門口的biotech，還沒來得及揮手，牛市末班車就已經(jīng)開走了。

       在復(fù)雜的經(jīng)濟形勢和資本寒冬下，它們早已認(rèn)清現(xiàn)實，正在努力活下去并讓自己的長板——研發(fā)，變得足夠長。而當(dāng)它們的成果開始初步顯現(xiàn)，自然也就被擺上了貨架。

       換句話來說，目前已經(jīng)進入了biotech上一輪融資高潮后的成果產(chǎn)出期，因此也就成了海外大藥企的集中淘金期。

       03

       生態(tài)格局正在重塑

       牛市末班車開過，塵土飛楊。對于身處時代接壤處的新一代biotech來說，在等待一個新的發(fā)展機遇。

       License out成了它們不能錯過的機會。在這背后，是國內(nèi)創(chuàng)新藥生態(tài)格局的重塑。

       不同于前些年的互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)業(yè)，一波熱錢砸下去，可能很快會見到成果，成功或是失敗。并且，由于互聯(lián)網(wǎng)效應(yīng)的存在，跑出來的頭部玩家可以發(fā)動金元攻勢，不斷鞏固自己的優(yōu)勢地位，強者恒強，使得整個生態(tài)相對固化。

       創(chuàng)新藥恰恰相反。一波熱錢砸給biotech，起碼要兩到三年才能看到初步成果，并且，由于創(chuàng)新的高度不確定性，整個生態(tài)格局會不斷重塑，舞臺的主角不斷輪換。

       不同發(fā)展階段的biotech與生物技術(shù)的前沿成果，共同影響著創(chuàng)新藥的生態(tài)格局。而當(dāng)下正在發(fā)生的重塑，核心在于，新一代biotech前幾年立項的品種到了初見開花苗頭的時候。

       一方面，項目相對早期，后續(xù)臨床依舊存在極大的不確定性，但越是這種早期項目獲得海外大藥企真金白銀的認(rèn)可，越能說明其“含金量”，也越能說明格局正在被重塑。

       當(dāng)然，也不排除大藥企在面臨專利懸崖以及戰(zhàn)略調(diào)整后需要新血液，所以熱門領(lǐng)域、熱門技術(shù)的需求也高，自然賭性也大。

       比如，安銳生物與阿斯利康達成合作的EGFR L858R變構(gòu)抑制劑，甚至還處于極為早期的臨床前階段，但這依然為其帶來了4000萬美元首付款的交易。

       硬幣的另一面在于，正如上文所說，被看中的管線研發(fā)者大多成立于3年前，相對年輕，今天的果實背后是昨日的辛勞，而資本寒冬今天種下的因，尚不知道明日會結(jié)出什么樣的果。

       當(dāng)然，無論是憑借自身價值在寒冬逆市完成融資，還是通過license out間接完成融資的biotech，都將獲得下一階段生存的門票。

       只有活下去才有明天可言。而那些活下去的biotech也將不斷改變著行業(yè)格局。

       這既是產(chǎn)業(yè)分工與合作模式的冰山一角，也是生態(tài)不斷成熟的必然趨勢。因為，收并購也好，license out也罷，并不意味著結(jié)束，相反，有創(chuàng)新技術(shù)卻不能真正影響市場才是淪沒。

       正因此，重塑將不斷上演，周而復(fù)始。