小細胞肺癌是一種高侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，約占所有肺癌的15%，即便只占15%，也是一個非常龐大的人群。小細胞肺癌可以分為局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩類。很多病人一旦確診，就已進入廣泛期。

       在過去的幾十年里，小細胞肺癌的治療方式有限，以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療是常用的傳統(tǒng)治療方案，但中位總生存期不到1年，并極易復(fù)發(fā)。近來，免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)使ES-SCLC總生存期有所改善，目前我國有3款PD-L1抑制劑和1款PD-1抑制劑獲批用于廣泛期SCLC的一線治療。其中斯魯利單抗作為目前我國唯一獲批ES-SCLC一線治療適應(yīng)癥的PD-1抑制劑，2023 ESMO ASIA大會公布的研究最新數(shù)據(jù)顯示，斯魯利單抗聯(lián)合化療組的mOS較對照組延長了4.7個月，降低死亡風險38%，刷新現(xiàn)有的ES-SCLC免疫治療生存紀錄。

       除了免疫治療新靶點，新機制的藥物也是小細胞肺癌重要的探索方向。ADC作為新興抗腫瘤藥物已被批準上市，用于治療多種血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤，ADC在小細胞肺癌領(lǐng)域也展現(xiàn)了治療前景，但整體的研究進展較非小細胞肺癌緩慢，近年來已有少數(shù)ADC向SCLC治療領(lǐng)域發(fā)起挑戰(zhàn)。

       DLL3-ADC

       探索SCLC的先行者

       Delta樣蛋白3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是一種非典型的Notch信號通路的配體，特異性高表達在SCLC腫瘤細胞表面。在這里，值得一提的是艾伯維開發(fā)的靶向DLL3抗體藥物偶聯(lián)物Rova-T（Rovalpituzumab tesirine，引進自Stemcentrx）。2016年第52屆ASCO大會上，艾伯維公布了Rova-T的一項Ia/b臨床研究，研究數(shù)據(jù)顯示，Rova-T對SCLC總應(yīng)答率只有18%，中位OS僅為5.8個月，只比SCLC的標準治療方案多了1個月。在之后的臨床研究中，Rova-T的治療效果依然令人失望。2019年艾伯維因未觀察到臨床獲益，宣布停止所有Rova-T的開發(fā)，至此幾十億美金打水漂。

       分析Rova-T失敗的原因，很可能是其選擇的毒素。Rova-T的毒素是DNA損傷劑，吡 咯并苯并二氮雜（PBD）二聚體細胞毒素，并且DAR值高達6.5。此類毒素毒性較高，用于ADC的研發(fā)成功率較低。全球已上市ADC中，只有Loncastuximab tesirine（靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物）采用的是PBD，DAR值只有2.3，并且銷售也不是很理想。

       Rova-T的黯然退場，并不代表DLL3這一靶點的在ADC領(lǐng)域開發(fā)失敗。國內(nèi)外已有不少企業(yè)布局DLL3 ADC，ZL-1310是再鼎醫(yī)藥今年四月份從宜聯(lián)生物引進的新一代DLL3抗體偶聯(lián)藥物。ZL-1310采用宜聯(lián)生物TAMLIN技術(shù)平臺構(gòu)建，臨床前研究中展現(xiàn)出令人鼓舞的治療潛力。12月21日，再鼎醫(yī)藥DLL3 ADC啟動美國I期臨床，該一期臨床計劃入組140例小細胞肺癌（SCLC）患者，預(yù)計2027年完成。12月22日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，復(fù)旦張江一款靶向DLL3的新一代抗體偶聯(lián)藥物FZ-AD005獲批臨床。DLL3靶點已經(jīng)完成關(guān)鍵的POC，ADC則探索該靶點的更多可能性。

       TROP2-ADC

       從乳腺癌領(lǐng)域轉(zhuǎn)戰(zhàn)SCLC

       人滋養(yǎng)細胞表面抗原2（TROP2）又稱為腫瘤相關(guān)鈣信號傳感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），在許多實體瘤中表現(xiàn)出高表達，是國內(nèi)外藥企巨頭爭相布局藥物研發(fā)的靶點之一。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前臨床上靶向TROP2的ADC藥物共計有11項，其適應(yīng)癥主要集中在乳腺癌和非小細胞肺癌領(lǐng)域。

       戈沙妥珠單抗（IMMU-132）

       戈沙妥珠單抗（IMMU-132），作為第一個上市的TROP2 ADC，目前已獲批三項適應(yīng)癥，分別為三陰性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌。IMMU-132治療小細胞肺癌的療效也在一項II期臨床試驗中進行了驗證。在50例可評估的晚期轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（mSCLC）患者中，60%的患者腫瘤縮小，7例患者腫瘤緩解，ORR為14%，21例患者疾病穩(wěn)定，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.7個月，臨床獲益率為34%，中位PFS為3.7個月，中位OS為7.5個月。

       DAC-002

       DAC-002（又稱JS-108）是由杭州多禧生物科技有限公司研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物TROP2-ADC，通過智能鏈接體將抗TROP2單抗與抗微管蛋白Tubulysin B類似物偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床一期，用于治療小細胞肺癌。

       TROP2是一個腫瘤極高表達的靶點，但是因為在黏膜，皮膚等組織上高表達，致使很難有一個良好的治療窗口，其on target毒性是共性問題，無論是科倫的SKB264，還是第一三共的Dato-DXD都經(jīng)歷了較為普遍的口腔炎副作用，從安全性方面來看還是令人擔憂。未來解決該問題的存在，將會是臨床上的重大突破。

       B7H3-ADC

       治療SCLC的潛力新星

       B7H3（又稱CD276）是B7家族的一個跨膜蛋白，在多種癌癥中經(jīng)常過度表達，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和食管鱗狀細胞癌，并且其過度表達與不良預(yù)后相關(guān)，也是近年來ADC研發(fā)的熱門靶點。

       HS-20093

       HS-20093是由翰森制藥研發(fā)的一款靶向B7H3的ADC產(chǎn)品，于2021年9月獲批臨床，用于治療晚期惡性實體瘤。根據(jù)今年5月公布的該藥物的I期ARTEMIS-001試驗報告，研究共納入53例多類實體瘤的患者，在9例可評估的小細胞肺癌當中，HS-20093的整體緩解率達到77.8%，患者病灶縮小比例的中位數(shù)超過了50%。本年度ASCO年會上更新的數(shù)據(jù)顯示，HS-20093治療廣泛期小細胞肺癌患者的整體緩解率為63.6%。

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Ifinatamab deruxtecan

       Ifinatamab deruxtecan（簡稱I-DXd；代號DS-7300）是目前第一三共腫瘤學管線靶向B7H3的ADC。WCLC 2023上口頭報告了I-DXd治療實體瘤的I/II期研究中小細胞肺癌患者的數(shù)據(jù)。

       接受I-DXd治療的21例晚期小細胞肺癌患者中，確認的客觀緩解率（ORR）為52.4%。觀察到1例患者達到完全緩解（CR）和10例患者達到部分緩解（PR），大部分患者腫瘤都有縮小。觀察到的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.9個月。中位隨訪時間為11.7個月，中位無進展生存期（PFS）為5.6個月，中位總生存期（OS）達12.2個月，2 例患者仍在接受I-DXd治療。

       目前，全球尚無靶向B7H3的藥品獲批上市，B7H3 ADC治療小細胞肺癌顯示出不錯的潛力，有望使這一靶點脫穎而出。

       SEZ6-ADC

       探索SCLC步履未歇

       SEZ6是一種細胞表面蛋白，研究表明它包括在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（和SCLC以及某些神經(jīng)元組織）中特異性高表達，但在大多數(shù)正常組織中表達較低。在艾伯維管線中包括了兩款靶向SEZ6的ADC ABBV-011和ABBV-706，其適應(yīng)癥正是Rova-T折戟的SCLC，可見艾伯維攻克SCLC領(lǐng)域的決心。

       ABBV-011

       ABBV-011由抗SEZ6 IgG1單克隆抗體SC17，一個不可清除的LD19.10連接體和一個卡利卡霉素有效載荷組成。在2023年6月舉行的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，艾伯維展示了ABBV-011的I期數(shù)據(jù)，該候選藥物的總緩解率（OS）為25% ，中位持續(xù)時間為4.2個月。從初步數(shù)據(jù)來看，ABBV-011對SCLC具有積極的療效。但是，艾伯維已經(jīng)從其產(chǎn)品線中刪除了ABBV-011，其原因不得而知。但是SEZ6 ADC ABBV-706依然保存在產(chǎn)品管線中，說明艾伯維并未放棄此靶點的開發(fā)。

       SEZ6相對與B7H3,TROP2等一些研究火熱的靶點而言還是比較小眾的ADC靶點，布局的企業(yè)非常少，未來還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來驗證這個靶點的可行性。

       SCLC缺乏驅(qū)動靶點，因此并無太多靶向治療選擇。早期靶向治療的嘗試結(jié)果也不甚理想，ADC藥物的出現(xiàn)或許能改變SCLC的治療現(xiàn)狀，未來的研究除了要考慮靶點的選擇，還要考率ADC各組分的優(yōu)化，并綜合臨床治療方案，才能開發(fā)出更有效，更低毒的藥物。ADC與其他抗癌藥物聯(lián)合治療模式在SCLC領(lǐng)域也非常具有前景。