2024年1月8日，第42屆摩根大通醫(yī)療健康峰會（J.P. Morgan Healthcare Conference，下稱JPM大會）正式召開，該會議一直是業(yè)內(nèi)最受期待的會議之一。而因HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）DS-8201備受關(guān)注的第一三共在新年伊始也是好消息不斷，其開發(fā)的DS-8201獲CDE擬授突破性療法資格，用于治療HER2突變既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

       此外，其開發(fā)的CDH6 ADC DS-6000在國內(nèi)獲批臨床，用于治療既往接受過至少一線全身抗癌治療的鉑耐藥高級別卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌。下面我們跟隨JPM大會一起來探索ADC龍頭——第一三共的2023年答卷和未來研發(fā)計(jì)劃展望。

       01

       營收、BD「兩手抓」

       根據(jù)第一三共在JPM大會披露的信息所示[1]，其預(yù)計(jì)2023年總收入可達(dá)15500億日元，相較于2022年增長21.2個(gè)百分點(diǎn)。其中，在日本收入最高，比例為36.9%，其次是北美地區(qū)，為28.9%。從產(chǎn)品貢獻(xiàn)角度，目前主要為兩個(gè)產(chǎn)品，分別是HER2 ADC DS-8201和凝血因子Xa抑制劑Edoxaban。

       根據(jù)第一三共最新公開的2023年財(cái)報(bào)結(jié)果顯示[2]，DS-8201（商品名ENHERTU）在2023年第2季度銷售額為1734億日元，2023年預(yù)計(jì)總銷售額為3817億日元，其中在美銷售額高達(dá)1059億日元。而Edoxaban（商品名LIXIANA），2023年第2季度銷售額為1377億日元，預(yù)計(jì)2023年總額為2773億日元，其在日本銷售額最高。

       此外，值得一提的是，在2023年10月20日第一三共與默沙東就三個(gè)在研ADC達(dá)成了全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，三個(gè)項(xiàng)目的潛在協(xié)議總金額高達(dá)220億美元[3]?？梢?，不論是在財(cái)務(wù)還是BD拓展方面，第一三共均獲得了可觀的“戰(zhàn)績”。

       圖1. 第一三共在全球各地區(qū)2023年預(yù)計(jì)收入分布

       02

       ADC研發(fā)管線更新

       第一三共通過其名為Dxd ADC技術(shù)平臺設(shè)計(jì)了多款A(yù)DC，將其靶向表達(dá)特定細(xì)胞表面抗原的癌細(xì)胞并傳遞有效載荷至特定靶點(diǎn)。目前，第一三共主要集中于5個(gè)ADC的研發(fā)上，簡稱5Dxd ADCs，分別是已獲批上市且仍在拓展其他適應(yīng)癥的HER2 ADC DS-8201、TROP2 ADC Datopotamab、HER3 ADC Patritumab、處于相對早期的B7-H3 ADC DS-7300和CDH6 ADC DS-6000。其中，DS-8201與Datopotamab是由第一三共和阿斯利康共同開發(fā)，而后三款A(yù)DC則與默沙東共同合作，從而達(dá)到加快研發(fā)速度以及拓展更多可能性的目的。

       圖2. 第一三共ADC研發(fā)管線[1]，注：NSCLC: 非小細(xì)胞肺癌；CRC:結(jié)直腸癌; ESCC: 食管鱗癌; CRPC: 去勢抵抗前列腺癌; SCLC: 小細(xì)胞肺癌

       DS-8201

       從適應(yīng)癥布局角度出發(fā)[1,4]，DS-8201已斬獲后線晚期乳腺癌、晚期胃癌和晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。第一三共將全面展開DS-8201在乳腺癌治療中的臨床研究，涉及1L、新/輔助治療HER2+乳腺癌人群，1L HER2 low乳腺癌人群，并會評估是否有再往前線探索的可能性。

       此外，除了乳腺癌布局外，DS-8201用于后線HER2+實(shí)體瘤和晚期結(jié)直腸癌在2023年9月獲得FDA突破性療法認(rèn)定。未來DS-8201是否會在其他適應(yīng)癥上往前線拓展，讓我們拭目以待。

       Datopotamab

       據(jù)已公開信息顯示，TROP2 ADC Datopotamab目前主要側(cè)重于1L、新/輔助三陰乳腺癌、HR+/HER2 low或陰性乳腺癌及1L和2L以上肺癌治療。相較于DS-8201在全球的領(lǐng)先地位，Datopotamab則稍遜一籌。

       吉利德和Immunomedics共同開發(fā)的TROP2 ADC Sacituzumab已先于Datopotamab在2020年獲批后線三陰乳腺癌適應(yīng)癥，隨后又獲批用于治療尿路上皮癌，并于2023年2月獲得后線HR+/HER2-晚期乳腺癌適應(yīng)癥。此外，該藥物也在開展非小細(xì)胞肺癌相關(guān)臨床研究，Datopotamab與Sacituzumab開發(fā)適應(yīng)癥高度重合。

       Patritumab

       Patritumab是全球首 款靶向HER3的ADC藥物。2023年12月22日，F(xiàn)DA受理其生物制品許可申請并授予優(yōu)先審評資格，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌。這也意味著Patritumab將成為首 個(gè)獲批上市的HER3 ADC藥物。此外，第一三共也在積極探索Patritumab在乳腺癌治療方向的可能性。

       DS-7300

       DS-7300是一款新型B7-H3 ADC，其開發(fā)的適應(yīng)癥中進(jìn)展得最快的就是小細(xì)胞肺癌，目前處于關(guān)鍵臨床II期階段（IDeate-1）。據(jù)2023 WCLC披露數(shù)據(jù)顯示[5]，DS-7300在后線小細(xì)胞肺癌人群中療效顯著，ORR為52.4%，中位PFS為5.6個(gè)月。

       此外，DS-7300在食管鱗癌、去勢抵抗前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌的研究中，也初顯療效。而關(guān)于B7-H3 ADC交易合作也掀起了熱潮，2023年12月20日，GSK以17.1億美元引進(jìn)翰森開發(fā)的B7-H3 ADC HS-20093。但總體而言，第一三共的DS-7300是目前走得最快的B7-H3 ADC。

       DS-6000

       DS-6000是一款尚處于臨床I期的CDH6 ADC。據(jù)今年ESMO大會上披露數(shù)據(jù)顯示[6]，D-S6000在鉑耐藥卵巢癌中表現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)答，ORR為46%，中位DOR為11.2個(gè)月，中位PFS為7.9個(gè)月。

       眾所周知，首 個(gè)進(jìn)入臨床的CDH6 ADC是諾華開發(fā)的HKT288，但在其臨床研究過程中出現(xiàn)3例可能與藥物相關(guān)的2級神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，而導(dǎo)致終止研究。但從DS-6000目前披露的安全性結(jié)果來看，似乎未觀察到相關(guān)的不良反應(yīng)?？偠灾?，就目前信息來看，DS-6000可能主要側(cè)重于卵巢癌適應(yīng)癥的開發(fā)。

       圖3. 5Dxd ADCs研發(fā)策略[4]

       可見，第一三共從縱向治療線數(shù)和橫向適應(yīng)癥拓展兩方面全面推進(jìn)ADC研發(fā)。此外，除了頭部5大ADC以外，第一三共也在積極開發(fā)新型ADC，如未披露靶點(diǎn)的DS-9606、TA-MUC1 ADC DS-3939，也被第一三共稱為下一個(gè)浪潮。

       03

       第一三共的下一個(gè)浪潮

       第一三共的下一個(gè)浪潮主題在2023年R&D Day中進(jìn)行了更新[4]，主要包括3個(gè)方面。除了上述提到的新型ADC開發(fā)外，還涉及在研管線中小分子或單抗的聯(lián)合用藥（圖4）。目前正在進(jìn)行的臨床研究有EZH1/2抑制劑Valemetostat與DS-8201聯(lián)合，探索在HER2 low/陰性晚期乳腺癌治療中的療效和安全性，后續(xù)計(jì)劃探索其與其他ADC聯(lián)合的潛在可能性。另一項(xiàng)聯(lián)合為SIRPα抗體DS-1103與DS-8201協(xié)同作用的探索，目前正在進(jìn)行HER2表達(dá)實(shí)體瘤的首次人體臨床研究。

       圖4. EZH1/2抑制劑Valemetostat與DS-8201試驗(yàn)設(shè)計(jì)（上）和SIRPα抗體DS-1103與DS-8201試驗(yàn)設(shè)計(jì)（下）

       第三個(gè)方面則是其獨(dú)特和創(chuàng)新的研發(fā)產(chǎn)品，涉及EZH1/2抑制劑Valemetostat、FLT3抑制劑Quizartinib、CD47抗體DS-1471。其中，Valemetostat單藥在外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）治療中，表現(xiàn)出突出的臨床療效。2023年ASH披露其關(guān)鍵臨床II期最新數(shù)據(jù)[7]，ORR高達(dá)43.7%，中位DOR為11.9個(gè)月。此外，Quizartinib則成為首 個(gè)聯(lián)合化療獲批新診斷FLT3-ITD（+）急性髓系白血?。ˋML）所有階段（誘導(dǎo)期、鞏固期和維持期）治療的FLT3抑制劑。

       小結(jié)

       綜上所述，第一三共不僅注重于ADC的研發(fā)，也著眼于新機(jī)制新靶點(diǎn)小分子、抗體和mRNA疫苗的開發(fā)，其也計(jì)劃拓展關(guān)于細(xì)胞基因技術(shù)平臺，做到了全面創(chuàng)新、“多點(diǎn)”發(fā)展。

       此外，第一三共很好地促進(jìn)了藥物的可持續(xù)發(fā)展，積極與MNC公司合作，系統(tǒng)合理地規(guī)劃藥物生存周期，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品價(jià)值最大化。