從2014年Keytruda和Opdivo兩款PD-1單抗獲批以來，腫瘤免疫療法（Tumor immunotherapy，IO）已成為腫瘤治療領域的基石。然而即便如此，IO療法也只能讓部分患者從中獲益（單藥有效率僅20%-30%），其余大量患者無法產生應答。為了克服檢查點抑制劑的耐藥性，研究者們做了很多研究，其中轉化生長因子（TGF-β）被認為具有克服檢查點抑制劑耐藥性的潛力。

       PART.

       01

       歷久彌新的“雙面”靶點——TGF-β

       事實上，TGF-β于1978年就被發(fā)現，是抗體藥物領域的老靶點。幾十年來，對于TGF-β作用機制的研究不斷有新進展，研究人員希望在TGF-β身上，找到腫瘤免疫療法的新突破口，不過這并不容易。

       TGF-β信號通路包含多種功能細胞因子，其共有3個亞型，分別為TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。TGF-β通過TGF-β/SMAD（一些轉錄激活因子）信號通路在細胞增殖、分化、遷移、凋亡、上皮-間質轉化（EMT）、細胞外基質沉積以及炎性反應調節(jié)等方面發(fā)揮重要作用，并參與介導組織與器官的正常生長和發(fā)育、機體的免疫反應等生物過程。

       圖1. TGF-β的信號傳導機制，來源：參考1

       值得注意的是，TGF-β信號通路在腫瘤發(fā)生過程中表現出雙重作用，能夠分別扮演著促進腫瘤轉移或抑制腫瘤生長的角色。

       在正常細胞中，TGF-β會誘導如自噬相關蛋白（4EBP1）、細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）等抑制劑的表達，來抑制腫瘤細胞的增殖。也可以通過促進Bcl-2（細胞凋亡蛋白家族成員之一）、DAPK（細胞死亡相關蛋白激酶）、GADD45b（生長停滯與DNA損傷誘導蛋白）等因子的表達，來誘導腫瘤細胞凋亡；以及抑制血管內皮細胞的生長和血管的成熟，從而阻斷腫瘤營養(yǎng)的供給。這些作用維持了正常組織內的動態(tài)平衡，在早期階段防止腫瘤形成。

       不過，TGF-β對惡變前癌細胞施加的壓力，會迫使腫瘤細胞通過突變等手段避開TGF-β的抑制作用。這時候，TGF-β就變成了協(xié)助腫瘤細胞進行免疫逃逸的“叛軍”。

       TGF-β首先會影響腫瘤微環(huán)境，即腫瘤在發(fā)生和發(fā)展過程中所處的內環(huán)境。TGF-β對于腫瘤微環(huán)境中所有免疫細胞，如T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等都表現出了免疫抑制，宿主抵抗腫瘤的能力也因此受到影響。

       另外，TGF-β可以通過誘導HMGA2（高遷移率族蛋白A2）、Snail1/2（腫瘤相關成纖維細胞活化相關蛋白）等轉錄因子的表達，誘發(fā)EMT，通過EMT腫瘤細胞得以實現擴散，侵入淋巴管和血管。

       不僅如此，TGF-β表達上調會促使VEGF-A（血管內皮 生長因子A）等因子分泌，刺激血管生成，新生成的血管將為癌細胞的生長提供營養(yǎng)物質，助力癌細胞的生長和轉移。研究還發(fā)現，TGF-β信號通路還與腫瘤細胞的耐藥性相關。它可以通過上調PKCα（蛋白激酶Cα）表達增強腫瘤細胞的耐藥性。

       總之，“叛變”后的TGF-β變成了腫瘤細胞的得力助手。

       PART.

       02

       靶向TGF-β的藥物研發(fā)

       針對TGF-β促進腫瘤轉移的機制，研究者們展開了TGF-β抑制劑的開發(fā)。其中，抗體藥物因為擁有更好的靶向特異性和更好的藥代動力學性質而備受關注。從正在開發(fā)的TGF-β靶向候選藥來看，主要包括TGF-β單抗、雙抗靶向藥以及細胞治療產品三大類。

       01

       TGF-β單抗靶向藥

       NIS793

       是諾華旗下一款潛在的FIC（同類首 創(chuàng)）全人源抗TGF-β IgG2單克隆抗體，可抑制腫瘤細胞的TGF-β通路，并調控腫瘤微環(huán)境，逆轉免疫抑制和纖維化。目前，諾華正在全球范圍內開展多項NIS793的臨床試驗，涉及的適應癥包括轉移性胰腺導管腺癌、轉移性結直腸癌、肺癌等。其中，NIS793治療胰腺導管腺癌的研究已進入到III期臨床階段。

       圖2. NIS793（尼斯奇塔單抗）知識圖譜，來源：藥渡數據

       Galunisertib

       由禮來公司研發(fā)，是禮來在TGF-β領域抑制劑開發(fā)的先導，臨床適應癥主要指向骨髓增生異常綜合征（MDS）、肝細胞癌（HCC），2014年即啟動了MDS的II/III期臨床，并于2017年完成；2011年啟動的轉移性胰腺癌Ib/IIa期試驗，也于2016年完成；2017年8月發(fā)起的一項子宮/卵巢癌肉瘤患者的Ib期試驗，目前暫未完成。

       圖3. Galunisertib知識圖譜，來源：藥渡數據

       GFH018

       是勁方醫(yī)藥研發(fā)的一款口服小分子TGF-β抑制劑，于2019年進入臨床試驗，其在多種人體細胞系和疾病動物模型中顯示出了良好的抗腫瘤藥效和成藥性，并顯示了與免疫檢查點抑制劑協(xié)同增效的作用。目前GFH018聯(lián)合PD-1抑制劑（特瑞普利單抗）的全球多中心試驗在中國大陸、中國臺灣、澳大利亞進行，GFH018聯(lián)合PD-1抑制劑及同步放化療的聯(lián)合療法也在中國大陸進行。

       圖4. GFH018（GF-101）知識圖譜，來源：藥渡數據

       YL-13027

       由瓔黎藥業(yè)研發(fā)，主要用于肝細胞癌等實體瘤適應癥以及多發(fā)性骨髓瘤和MDS的治療。臨床前研究表明，YL-13027具有很高的體內外活性，優(yōu)良的動物體內藥代特性，顯著的抗腫瘤效果和很高的安全性。在多種腫瘤模型藥效試驗中，YL-13027顯示出了作為免疫抗腫瘤藥物的能力，它通過顯著增加腫瘤中腫瘤浸潤淋巴細胞的數量來抑制腫瘤的生長，且和抗PD-L1抗體有很好的協(xié)同效果。YL-13027目前正在開展I期臨床試驗。

       圖5. YL-13027知識圖譜，來源：藥渡數據

       02

       TGF-β雙抗靶向藥

       除了單抗藥物，靶向TGF-β的雙抗藥物也是一個重要研發(fā)方向，其中以PD-L1/TGF-β雙抗居多，它可通過同時阻斷PD-L1和TGF-β這兩個免疫抑制信號通路，從而恢復和增強機體的抗腫瘤反應。

       表1. 處于臨床階段的TGF-β雙抗藥物，來源：公開資料整理

       M7824

       在眾多正在研發(fā)的TGF-β雙抗藥物中，默克/GSK的PD-L1/TGF-β雙抗M7824（bintrafusp alfa）本來是進展最快的，但是在后續(xù)研發(fā)中卻遭遇了一連串打擊。

       M7824曾被認為是“PD-1 2.0”潛力選手，這是因為在2018年的ASCO大會上，M7824的I期臨床數據非常優(yōu)秀。研究顯示，在使用1200mg劑量組的40例非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，PD-L1陽性患者的客觀緩解率（ORR）達到了驚人的40.7%，PD-L1高表達患者的ORR則高達71.4%，而在使用PD-1患者群體中，這個數值則為29-44%，有效率明顯高于PD-1。

       圖6. M7824作用機制示意圖，來源：藥渡數據

       在后面的ESMO大會上，M7824在含鉑化療一線治療后病情進展的亞洲膽管癌患者中，ORR為23%。FDA因此授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格認定。

       2019年2月，GSK與默克宣布，雙方達成全球戰(zhàn)略合作聯(lián)盟，共同負責M7824在全球范圍內的臨床開發(fā)及商業(yè)推廣，交易總額高達37億歐元。

       M7824憑一己之力使PD-L1/TGF-β成為醫(yī)藥界的新星。國內藥企也抓住這一機會紛紛入局，其中恒瑞醫(yī)藥遙遙領先。

       不過好景不長，2021年，M7824接連遭遇多次失敗。2021年1月份，M7824在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）實體瘤II期臨床以及NSCLC III期臨床研究中失?。?021年3月，M7824單藥二線治療局部晚期或轉移性膽道癌（BTC）的II期臨床試驗失敗：ORR為10.1%，未達到預先設置的閾值；2021年8月，M7824聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療BTC患者的研究也宣告失敗。

       2021年9月，默克宣布與GSK達成協(xié)議，終止M7824相關的合作。至此，默克對M7824的研發(fā)熱情大大下降。從默克發(fā)布的2022年年報中，已經看不到M7824的身影。PD-LI/TGF-β的未來充滿陰霾。

       表2. 默克公司的腫瘤研發(fā)管線，來源：默克2022年年報

       SHR-1701

       不過，國內研發(fā)進度靠前的恒瑞醫(yī)藥并未選擇放棄，其自主研發(fā)的抗PD-L1/TGF-β雙抗SHR-1701于2018年7月獲得國家藥監(jiān)局的I期臨床試驗批件，成為國內第一個進入臨床階段的PD-L1/TGF-β雙抗。根據恒瑞醫(yī)藥2022年年報顯示，目前仍有12項關于SHR-1701的臨床試驗在推進，其中絕大多數為與其他藥物的聯(lián)用。

       PM8001、TQB2858 & LBL-015

       除恒瑞外，國內還有普米斯生物的PM8001、正大天晴的TQB2858以及維立志博的LBL-015，臨床進度靠前。其中PM8001以分子量小、穩(wěn)定性好的單域抗體為基礎，同時靶向包括PD-L1的兩個腫瘤相關靶點，從而提高抗腫瘤活性及療效。目前，PM8001正處于臨床II期階段。

       03

       靶向TGF-β的細胞治療產品

       除了單抗和雙抗產品外，也有公司針對TGF-β開發(fā)細胞治療產品。

       迪諾侖賽注射液

       永泰生物的迪諾侖賽注射液（原稱CAR-T-19-D2、CART-19-DNR）即為靶向CD19抗原且拮抗TGF-β下游信號通路的一款CAR-T產品。

       在這款產品中，經過改造的T細胞可以直接識別CD19分子并殺傷攜帶靶標的細胞，從而達成治療腫瘤的目的。此外，同步轉錄翻譯表達細胞內部拮抗TGF-β下游信號通路的蛋白，具有阻遏腫瘤微環(huán)境中存在TGF-β所導致的免疫抑制效應的潛力，防止CAR-T細胞免疫殺傷能力的削弱與耗竭，從而進一步提高治療效果。

       迪諾侖賽注射液旨在于解決CAR-T細胞對實體瘤治療持久性不夠、治療效果欠佳的痛點。

       PART.

       03

       小結

       總的來說，由于TGF-β作用機制相對復雜，靶向TGF-β產品的開發(fā)仍有很多問題待解決。

       目前在最有前景的雙抗領域，默克減緩M7824的研發(fā)進展到底是對是錯？恒瑞醫(yī)藥能否“彎道超車”？都值得我們期待……