「河馬」怒吼，擊退癌細胞：TEAD抑制劑在研進展

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作者：費翔來源：藥智網(wǎng)

2024-01-04

河馬信號通路（Hippo pathway）是最早在果蠅中鑒定出的一條腫瘤抑制通路，當(dāng)河馬信號通路發(fā)生異常被關(guān)閉時會導(dǎo)致多種癌癥惡化。

YAP和TEAD是河馬信號通路中兩個重要的轉(zhuǎn)錄因子，YAP和TEAD的相互作用是河馬信號通路中一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)步驟。

抑制YAP和TEAD的相互作用，是治療癌癥的一種有希望的策略。

TEAD抑制劑研究進展

河馬通路之父管坤良教授在自然綜述介紹了河馬通路的生物學(xué)背景以及癌癥治療領(lǐng)域的最新進展。

下圖描述了河馬通路的主要角色之間的關(guān)系：河馬信號通路由LATS1和LATS2激活，它們通過磷酸化YAP和TAZ將其保留在細胞質(zhì)中。

典型的河馬信號通路示意圖

圖1 典型的河馬信號通路示意圖

圖片來源：參考資料1

當(dāng)LATS1和LATS2被抑制時，YAP和TAZ可以被釋放到細胞核中，并與TEAD轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的表達。YAP和TAZ是轉(zhuǎn)錄因子，它們通過與細胞核中的下游蛋白TEAD轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合來調(diào)節(jié)基因的表達。

此圖為我們提供了一個全面的視圖，對于理解河馬通路在細胞增殖、存活和分化中的作用以及它們在癌癥中的作用具有重要意義。

YAP–TEAD結(jié)合需要在TEAD的中央口袋中對半胱氨酸殘基進行棕櫚?；╬almitoylation）才能刺激轉(zhuǎn)錄。棕櫚?；且环N脂質(zhì)修飾，涉及將棕櫚?；ㄗ貦八岬孽；└郊拥降鞍踪|(zhì)的半胱氨酸殘基上。棕櫚?；梢杂绊懙鞍踪|(zhì)的折疊、定位和功能。

在YAP中，棕櫚?；谡{(diào)節(jié)蛋白的核定位中起重要作用。當(dāng)YAP被棕櫚?；瘯r，它會被定位到細胞膜，并在那里發(fā)揮作用。當(dāng)YAP被去棕櫚?；瘯r，它會被釋放到細胞質(zhì)中，并失去活性。

已經(jīng)有許多抑制天然物抑制劑和設(shè)計出來的化合物(VT107,VT3989,TED-347,IK-930)來抑制TEAD棕櫚?；⒆罱K抑制YAP轉(zhuǎn)錄。

比如VT3989就是一種靶向TEAD棕櫚化口袋的別構(gòu)抑制劑，在惡性間皮瘤和其他攜帶NF2突變的實體瘤患者中表現(xiàn)出持久抗腫瘤活性和耐受性。

另外YAP–TEAD復(fù)合體有三個結(jié)合界面（Interface 1,2,3）。利用多肽或者小分子與YAP直接競爭TEAD的結(jié)合，抑制YAP的活性就可以阻止YAP–TEAD復(fù)合物的形成比如多肽化合物Super-TDU，peptide 17和金黃三羧酸（aurintricarboxylic acid）阻斷。

當(dāng)前的治療候選藥物主要集中在間接抑制TEAD內(nèi)部的口袋（比如VT3989）或者直接破壞YAP–TEAD蛋白質(zhì)互動表面（比如諾華的IAG933）

圖2 當(dāng)前的治療候選藥物主要集中在間接抑制TEAD內(nèi)部的口袋（比如VT3989）或者直接破壞YAP–TEAD蛋白質(zhì)互動表面（比如諾華的IAG933）

圖片來源：參考資料1

筆者也跟據(jù)文獻和專利，整理了目前TEAD的抑制劑的結(jié)合口袋和化學(xué)結(jié)構(gòu)：

靶向不同口袋的YAP-TEAD的抑制劑代表結(jié)構(gòu)（作者制圖）

圖3 靶向不同口袋的YAP-TEAD的抑制劑代表結(jié)構(gòu)（作者制圖）

諾華團隊近幾年連發(fā)了兩篇論文，詳細介紹了他們?nèi)绾螀⒖糓DM2-P53類似案例合成團隊和計算機藥物設(shè)計團隊通力合作把IC50=267微摩爾的小分子片段優(yōu)化到IC=2納摩爾的臨床化合物的故事：

通過分析多肽類抑制劑的藥物分子特征和關(guān)鍵的結(jié)合界面相互作用，利用這些信息來指導(dǎo)小分子化合物的轉(zhuǎn)化。分子動力學(xué)模擬分析結(jié)果提供了寶貴的見解，這些見解有助于了解導(dǎo)致化合物系列中效力提高的構(gòu)象動力學(xué)和熱力學(xué)因素。

此外，嚴(yán)格的結(jié)合自由能計算結(jié)果與實驗結(jié)果有很好的相關(guān)性，這表明這些方法可以用來提供定性排序和定量評估結(jié)合親和力，以指導(dǎo)化學(xué)物質(zhì)設(shè)計工作。

通過分子動力學(xué)和CADD輔助設(shè)計優(yōu)化TEAD抑制劑的故事

圖4 通過分子動力學(xué)和CADD輔助設(shè)計優(yōu)化TEAD抑制劑的故事

圖片來源：參考資料2

其中，靶向TEAD-YAP蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用表面的抑制劑代表化合物Example 174（專利號：US 20210299100A1）在AACR2023大會簡單海報介紹了臨床一期化合物IAG933（結(jié)構(gòu)應(yīng)該類似圖2中的compound 174）的最新情況：

IAG933通過直接干擾YAP和TEADs的相互作用來抑制YAP/TAZ-TEADs PPI。這與目前的其他公司藥物不同（比如Vivace和英硅智藥），它們通過與TEAD的脂質(zhì)口袋結(jié)合來抑制YAP/TAZ-TEADs PPI。

IAG933在體外和體內(nèi)均顯示出有效的抗腫瘤活性。它在攜帶NF2功能缺失或表達TAZ-融合的癌癥模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。此外，IAG933還與幾種MAPK/KRAS抑制劑在非Hippo改變的模型中顯示出協(xié)同作用，包括肺、胰腺和結(jié)腸癌。總體而言，這些結(jié)果為IAG933在Hippo突變癌癥患者中的單藥治療以及在MAPK依賴性癌癥中的聯(lián)合治療提供了合理的依據(jù)。

挑戰(zhàn)不可能，

TEAD抑制劑研發(fā)難點分析

河馬通路對YAP/TAZ的調(diào)節(jié)為抑制調(diào)控，其在腫瘤中的作用主要為腫瘤抑制，河馬通路自身作為藥物靶點存在策略不可行性。

直接靶向YAP/TAZ-TEAD相互作用的藥物存在一些挑戰(zhàn)。

例如，維替泊芬和共價抑制劑等藥物具有毒副作用，并且會導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。多肽藥物比如super-TDU等藥物分子較大，限制了其給藥途徑，并且毒副作用也不清楚。靶向結(jié)合界面3的直接抑制TEAD藥物，如氟滅酸及其共價抑制劑衍生物，相對安全成熟，但其具體作用效果及機制尚不清楚，仍需進一步研究。另外文獻中報道的很多小分子在細胞實驗和活性很好，但動物實驗效果不佳，有公司也因此暫停了TEAD管線的開發(fā)。

在針對TEAD同族蛋白1，2，3，4的選擇性上小分子藥物設(shè)計有很大挑戰(zhàn)，比如Ikena公司的臨床一期藥物IK-930是一種Tead1特異性抑制劑，而Vivace的藥物VT3989是一種泛Tead抑制劑。Ikena和Vivace的藥物在臨床試驗中都顯示出抗腫瘤活性。然而，Ikena的藥物在猴子試驗中沒有發(fā)現(xiàn)毒性，而Vivace的藥物在一些患者中引起了蛋白尿、肝酶升高和心肌病。

Ikena首席執(zhí)行官馬克認(rèn)為，Ikena的藥物比Vivace的藥物更有針對性，因此更安全。然而，直到這兩種藥物都在患者身上生成足夠的數(shù)據(jù)后，才能確定哪種藥物更有效。

TEAD抑制劑全球藥企在研情況