根據(jù)中國香港聯(lián)交所網(wǎng)站披露信息，君圣泰將于2023年12月22日上市，此次IPO，君圣泰醫(yī)藥共發(fā)行2419.4萬股，發(fā)行價(jià)11.5港元/股。

       今年的資本寒冬十分漫長，在融資端早已是寒風(fēng)瑟瑟，因此能夠順利登陸港交所的Biotech屈指可數(shù)，不是實(shí)力非凡，就是靠山過硬，君圣泰醫(yī)藥在這樣的環(huán)境下順利IPO，必有過人之處。我們一探究竟。

       非典型Biotech

       HighTide Therapeutics,Inc.（君圣泰醫(yī)藥）是一家專注于就代謝及消化系統(tǒng)疾病的治療發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及商業(yè)化多功能及多靶點(diǎn)療法Biotech。目前已自主開發(fā)包含5款候選產(chǎn)品的產(chǎn)品管線，涵蓋代謝及消化系統(tǒng)疾病的9種適應(yīng)癥，其中5種適應(yīng)癥已處于臨床階段。

       君圣泰醫(yī)藥研發(fā)管線

       圖片來源：招股書

       核心產(chǎn)品--HTD1801

       HTD1801是小檗堿及熊脫氧膽酸形成的離子鹽，這是一種新分子實(shí)體。小檗堿是一種異喹啉生物堿，因其廣泛的生物效用而在中國、印度及日本醫(yī)藥中具有悠久的應(yīng)用歷史，為中國內(nèi)地、日本及中國臺灣治療腸道感染的獲準(zhǔn)藥物；熊脫氧膽酸是一種內(nèi)源性次級膽汁酸，獲美國FDA批準(zhǔn)用于非手術(shù)治療溶解膽固醇膽結(jié)石及治療原發(fā)性膽汁性膽管炎。

       作為一種“異病同治”的候選藥物，HTD1801正在開發(fā)用于治療多種代謝及消化系統(tǒng)適應(yīng)癥，包括代謝異常性脂肪性肝炎、2型糖尿病、嚴(yán)重高甘油三酯血癥、原發(fā)性硬化性膽管炎及原發(fā)性膽汁性膽管炎。

       代謝異常性脂肪性肝炎、2型糖尿病及嚴(yán)重高甘油三酯血癥為互相關(guān)聯(lián)的代謝疾病

       圖片來源：招股書

       在治療代謝異常性脂肪性肝炎的作用機(jī)制上，HTD1801可通過多通路解決疾病的核心問題，從而治療代謝異常性脂肪性肝炎，包括誘導(dǎo)胰島素受體、激活單磷酸腺苷激酶和誘導(dǎo)低密度脂蛋白受體。小檗堿成分可誘導(dǎo)胰島素受體，改善胰島素抵抗，同時還可激活單磷酸腺苷激酶，從而刺激肝臟脂肪酸氧化、骨骼肌脂肪酸氧化及葡萄糖攝取，同時抑制膽固醇及甘油三酯合成及脂質(zhì)新生；最后，小檗堿成分還可誘導(dǎo)低密度脂蛋白受體，從而降低循環(huán)系統(tǒng)中低密度脂蛋白膽固醇的水平。因此，小檗堿具有全身性作用，同時也可通過調(diào)節(jié)微生物菌群在胃腸道內(nèi)發(fā)揮局部作用。熊脫氧膽酸的潛在貢獻(xiàn)包括抗凋亡作用、降低血清腫瘤壞死因子α濃度、降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及增強(qiáng)肝臟胰島素敏感性。

       治療2型糖尿病的作用機(jī)制上，HTD1801用于治療2型糖尿病的原理與其治療代謝異常性脂肪性肝炎的原理一致，針對改善葡萄糖代謝，小檗堿通過激活單磷酸腺苷激酶通路可抑制糖質(zhì)新生，并增強(qiáng)胰島素敏感性。

       治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥的作用機(jī)制上，HTD1801通過激活單磷酸腺苷激酶及改善全身性胰島素抵抗，誘導(dǎo)低密度脂蛋白受體可正向調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，被認(rèn)為對治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥有效。其中，小檗堿組分可透過抑制PCSK9的轉(zhuǎn)錄減少低密度脂蛋白受體的降解。

       此外，HTD1801治療原發(fā)性硬化性膽管炎及原發(fā)性膽汁性膽管炎，也有較為明確的作用機(jī)制。

       目前，HTD1801在美國已獲得代謝異常性脂肪性肝炎及原發(fā)性硬化性膽管炎適應(yīng)癥快速通道資格認(rèn)定，以及原發(fā)性硬化性膽管炎的孤兒藥資格認(rèn)定；2023年11月，HTD1801針對2型糖尿病適應(yīng)癥兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)已啟動；針對代謝異常性脂肪性肝炎、針對原發(fā)性硬化性和膽汁性膽管炎、嚴(yán)重高甘油三酯血癥的II期多中心臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

       2023年5月，君圣泰醫(yī)藥宣布針對2型糖尿病患者開展的II期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)及多個重要次要終點(diǎn)；與安慰劑組相比，HTD1801治療組達(dá)到優(yōu)效且有臨床意義的糖化血紅蛋白（HbA1c）改善，且安全性和耐受性與安慰劑組相似。

       2023年6月，君圣泰醫(yī)藥于2023歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）大會上展示HTD1801針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）合并2型糖尿?。═2DM）患者的2a期臨床試驗(yàn)事后分析數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)研究中，參與者基線時的校正T1加權(quán)成像（cT1）水平較高。治療18周后，與安慰劑相比，接受HTD1801 1000mg BID治療的受試者cT1明顯降低（-60.9[75.9]ms vs -14.7[68.9]ms，P<0.05）。此外，與安慰劑相比，接受HTD1801 1000mg BID治療的受試者中，有更多比例的受試者（分別為39% vs 16%）cT1至少減少了80 ms。此次展示數(shù)據(jù)顯示出HTD1801對NASH的治療潛力。

       HTD1801對代謝疾病的作用機(jī)制

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       除了核心產(chǎn)品HTD1801，用于酒精性肝炎治療的HTD4010也已進(jìn)入臨床I期。HTD4010屬Toll樣受體4的抑制劑，具有調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)及因此產(chǎn)生的肝臟炎癥的潛力。在動物研究中，HTD4010表現(xiàn)出對酒精性肝炎具明顯的獲益效果，緩解重度肝臟損傷的癥狀，并減輕全身炎癥。在已完成的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對健康人類具有良好的安全性。

       臨床前產(chǎn)品還包括HTD1805（用于治療代謝疾病）、HTD2802（用于治療炎癥性腸病）等。

       從君圣泰醫(yī)藥的這條研發(fā)管線中，我們沒有看到其他Biotech里扎堆布局的一眾熱門靶點(diǎn)，取而代之的是一種從未出現(xiàn)的新分子實(shí)體。這個新分子實(shí)體以一當(dāng)百，能夠治療多種代謝類疾病，如果、研發(fā)成功，確實(shí)能夠刷新人們的認(rèn)知。并且，巨大的市場，也能給予豐厚的回饋。

       異病同治，以一當(dāng)百

       追溯起來，君圣泰醫(yī)藥于2011年就已成立，彼時國內(nèi)知名藥企海普瑞作為天使投資人以貨幣出資2000萬元參與設(shè)立。

       隨后自2016年起，君圣泰醫(yī)藥經(jīng)歷了數(shù)輪融資，投資者中不乏投資界大佬，包括百億投資、鴻圖資本、大灣區(qū)基金、泰格醫(yī)藥、中信證券、中醫(yī)藥基金、越秀金蟬四期等。各輪融資數(shù)額都較為可觀，其中A輪融資1億元人民幣、B輪融資8171.5萬美元、C輪融資1.07億美元。

       至2022年9月C+輪融資后，君圣泰醫(yī)藥投后估值達(dá)到5.37億美元，折人民幣約38億元。

       截至IPO前，劉利平及其一致行動人AIC集團(tuán)合計(jì)持股20.42%，可行使約24.40%的投票權(quán)；李鋰通過海普瑞直接及間接持股23.61%，海普瑞實(shí)體最終可行使約26.27%的投票權(quán)，為單一最大股東。

       截至IPO前，君圣泰醫(yī)藥股權(quán)結(jié)構(gòu)

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       通過君圣泰醫(yī)藥的融資情況，我們看到，在融資端各路資本十分看好君圣泰醫(yī)藥的價(jià)值。如果單從HTD1801主攻的代謝及消化系統(tǒng)疾病市場看，這的確是個萬億級別以上的大賽道。

       全球代謝紊亂及消化系統(tǒng)疾病的患病率較高，主要包括代謝異常性脂肪性肝炎、2型糖尿病及肥胖癥，通常由基因、環(huán)境及生活方式等因素復(fù)雜的相互作用引起，因此具有高度異質(zhì)性。根據(jù)灼識咨詢預(yù)測，主要代謝及消化系統(tǒng)疾病的全球市場規(guī)模在2022年達(dá)到3300億美元，預(yù)計(jì)將于2030年達(dá)到6870億美元的天量市場規(guī)模。

       2018年至2030年主要代謝及消化系統(tǒng)疾病的全球市場規(guī)模

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       在HTD1801主攻的代謝異常性脂肪性肝炎、2型糖尿病及嚴(yán)重高甘油三酯血癥等細(xì)分疾病領(lǐng)域，有些競爭已經(jīng)白熱化，而有些則還是一片處女地。

       就2型糖尿病而言，目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)有10種不同作用機(jī)制的降糖藥，每種機(jī)制下又分別有若干款暢銷藥。這些降糖藥包括****、α－葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、GLP-1R激動劑、胰島素促泌劑、胰島素等。其中，****類藥物已超過300種，胰島素藥物超過57種，火爆的GLP-1R激動劑在研管線更是高達(dá)數(shù)百個。

       但是在代謝異常性脂肪性肝炎方面，由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，代謝異常性脂肪性肝炎的藥物目前仍發(fā)展不足。在美國及中國，尚無有據(jù)可依的藥物療法獲批，且代謝異常性脂肪性肝炎及代謝異常性脂肪性肝病的治療目前僅限于管理健康狀況及改變生活方式，例如減肥、控制糖尿病、避免飲酒、定期鍛煉、減少總膽固醇水平及補(bǔ)充維生素E。

       在研管線方面，全球范圍內(nèi)有超過100項(xiàng)活躍臨床試驗(yàn)，包括1款處于新藥上市申請階段的候選藥物、7款處于III期臨床階段的候選藥物及超過60款受美國FDA監(jiān)管處于II期臨床階段的藥物；在中國，活躍的臨床試驗(yàn)有逾20項(xiàng)，包括2款處于III期臨床階段的候選藥物，君圣泰醫(yī)藥的HTD1801進(jìn)度較為靠前。

       在中國開展的代謝異常性脂肪性肝炎藥物管線

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       在嚴(yán)重高甘油三酯血癥治療方面，目前臨床上的一般治療方案包括飲食限制及降脂藥物治療，例如使用中鏈甘油三酯、貝特類、omega-3脂肪酸及煙酸。然而，首選藥物（例如貝特類）起效較慢，而即時起效的藥物（例如omega-3脂肪酸及中鏈甘油三酯）可能不足以快速降低過度升高的甘油三酯水平。因此，在降血脂市場，HTD1801也有一定想象力。

       在研管線方面，受美國FDA監(jiān)管處于臨床開發(fā)的嚴(yán)重高甘油三酯血癥藥物有15種，包括13款處于II期及III期臨床試驗(yàn)，另有1款受中國國家藥監(jiān)局監(jiān)管處于臨床開發(fā)的藥物。

       嚴(yán)重高甘油三酯血癥藥物管線

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       結(jié)語

       對君圣泰醫(yī)藥來說，背靠海普瑞，不論是目前的資金，還是未來的商業(yè)化，都沒有后顧之憂。從已有的臨床數(shù)據(jù)看，HTD1801不論在2型糖尿病，還是非酒精性脂肪性肝炎方面，都具有十分強(qiáng)勁的競爭優(yōu)勢，市場前景值得期待，目前只需靜待花開。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。