12月18日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網公示，羅氏（Roche）申報的法瑞西單抗注射液已正式獲批。

       根據藥渡數據檢索，法瑞西單抗是由羅氏開發(fā)的全球首 款靶向VEGFA/ANGPT2雙抗眼科藥物，最早于2022 年1月首次獲FDA批準上市，同年陸續(xù)在日本和歐洲獲批上市。目前獲批適應癥包括：治療濕性年齡相關性黃斑變性（AMD）和糖尿病黃斑水腫（DME）、視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發(fā)黃斑水腫。

       作用機制

       法瑞西單抗（Faricimab）可同時靶向血管內皮 生長因子A（VEGF-A）和血管生成素2（Ang-2）, Ang-2可以增強血管滲漏和炎癥，提高血管對VEGF-A的活性敏感，從而導致進一步的血管不穩(wěn)定。Ang-2和VEGF-A協(xié)同增加血管通透性并刺激新血管形成，通過對Ang-2和VEGF-A的雙重抑制，Faricimab可降低血管通透性和炎癥，抑制病理性血管生成并恢復血管穩(wěn)定性。

       今年視覺與眼科研究協(xié)會年會（ARVO）上，羅氏發(fā)布了法瑞西單抗治療DME的RHINE研究（NCT03622593）在中國亞組人群的1年研究結果。

       數據顯示：法瑞西單抗個體化治療組75%患者的給藥間隔可達到12周及以上，50%患者可達到16周。法瑞西單抗安全性和耐受性總體數據與全球數據保持一致，中國亞群結果在主要終點上顯示了與全球人群的一致性。

       銷售情況

       法瑞西單抗自上市以來，銷售額一直表現不錯，2022年它的全球銷售額達到6.55億美元（5.91億瑞士法郎），2023年前三個季度總銷售額高達17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預計今年銷售額將突破20億美元。

       參考文獻

       1）中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網

       2）藥渡數據庫

       3）Aflibercept versus Faricimab in the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration and Diabetic Macular Edema: A Review

       4）羅氏制藥官

       隨著全球老齡化加劇，眼科疾病的患者和市場正在逐年增加，年齡相關黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）和視網膜靜脈阻塞（RVO）這三種視網膜疾病，共同影響了全球約7000萬人，是視力喪失的主要原因之一。

       血管內皮 生長因子（VEGF）的高表達與這些新生血管性視網膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，抗VEGF眼科藥物也成為治療它們的標準療法。

       目前，全球共有5款抗VEGF眼科藥物獲批上市，雷珠單抗是首 款獲批上市的VEGF單抗，曾在2014年創(chuàng)造了超過40億美元的銷售峰值，不過隨著第二代VEGF單抗阿柏西普的沖擊，雷珠單抗的市場逐漸被阿柏西普蠶食，阿柏西普憑借優(yōu)異的療效和平民的價格迅速占領市場，去年銷售額達到96.47億美元，但是它也面臨專利到期的問題，全球有多款阿柏西普生物類似藥在研，其中齊魯制藥的阿柏西普生物類似藥正在申報上市。

       雷珠單抗和阿柏西普都是VEGF單抗，羅氏開發(fā)了下一代VEGF眼科藥物，即VEGF/ANGPT2雙抗法瑞西單抗。法瑞西單抗于去年1月份首次被FDA批準上市，用于治療濕性年齡相關黃斑變性（wAMD）和DME，今年10月27日，法瑞西單抗被FDA批準了第三個適應癥視網膜靜脈阻塞（RVO）。

       法瑞西單抗自上市以來銷售額一直急劇上升，今年前9個月總銷售額高達17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預計今年銷售額將突破20億美元。

       抗VEGF藥物及其市場規(guī)模

       血管內皮 生長因子（VEGF）是細胞內刺激血管生成的信號蛋白，具備促進血管新生和再生的功能。VEGF蛋白家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子（PlGF），VEGF-A常被稱為VEGF。VEGF受體（VEGFR）包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3（圖1）[1]。

       圖1. VEGF/VEGFR信號傳導和獲批的靶向藥物，來源：參考文獻1

       VEGF的高表達與年齡相關黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）及息肉狀脈絡膜血管病變（PCV）等新生血管性視網膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，以VEGF作為靶點的藥物治療，能從發(fā)病機制上抑制視網膜疾病的發(fā)生發(fā)展。

       AMD分為干性和濕性（wAMD）兩種，wAMD是導致老年患者視力下降的重要因素。目前，已成為繼青光眼、白內障之后全球第三大致盲因素。

       糖尿病黃斑水腫（DME）是一種視網膜黃斑中心凹液體積聚的疾病，是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥。根據弗若斯特沙利文數據顯示，2020年，美國糖尿病黃斑水腫患病人數達到136.89萬例，預計2025年將進一步增至160.11萬例，2020-2025年的復合年增長率為3.2%。

       基于wAMD和DME等巨大的市場需求和潛力，據中金企信統(tǒng)計數據顯示，全球抗VEGF眼科藥物市場規(guī)模預計將從2020年的117.29億美元增加到2025年的150.48億美元，年復合增長率為5.11%。

       全球有5款抗VEGF眼科藥物獲批上市，包括雷珠單抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）、布羅魯珠單抗（Beovu）、康柏西普（Langmu）和法瑞西單抗（Vabysmo），主要用來治療wAMD、DME和RVO等。其中雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普在中國獲批準上市，并已被納入國家醫(yī)保藥品目錄（表1）。

       表1. 全球已上市的5款抗VEGF眼用生物藥

       首 款獲批上市的

       抗VEGF眼科藥物：雷珠單抗

       雷珠單抗是由羅氏旗下基因泰克和諾華聯合開發(fā)的，主要機制是結合并阻斷VEGF受體，減少血管內皮細胞增殖、血管滲漏和新血管生成，并促進已有的新生血管消退。

       圖2. 雷珠單抗作用機制示意圖，來源：藥渡數據

       雷珠單抗于2006年獲FDA批準上市，是全球首 個獲批用于眼科的抗VEGF藥物。雷珠單抗的獲批，使抗VEGF療法在很大程度上取代了以前的治療策略。

       雷珠單抗于2011年在國內批準上市，并于2017年首 個適應癥wAMD被納入醫(yī)保，2019年，DME、RVO、近視性脈絡膜新生血管（mCNV）等適應癥均納入國家醫(yī)保乙類目錄。

       自上市以來，雷珠單抗全球銷售額基本維持在30億美元。2014年全球銷售額達到頂峰，超40億美元，隨后受到阿柏西普的影響銷售額開始下滑。在國內，雷珠單抗憑借其先發(fā)優(yōu)勢銷量一路攀升，2019年雷珠單抗國內實現銷售額11.6億元人民幣。

       據媒體報道，2015年，阿柏西普全球銷售額首度超越雷珠單抗，隨后二者差距逐漸拉開。2020年，阿柏西普在全球的銷售額接近80億美元，而2020年雷珠單抗的全球銷售額僅為33.77億美元。

       "百億美元重磅炸 彈"阿柏西普

       專利到期恐成隱憂

       作為第一代的抗VEGF眼科藥物，雷珠單抗使用抗雜交瘤細胞技術生產的抗體部分氨基酸組成和序列是鼠源性的，而非全人源化蛋白，因此引發(fā)免疫反應的幾率更大。

       圖3. 阿柏西普作用機制示意圖，來源：藥渡數據

       阿柏西普最初是由再生元通過Trap技術平臺開發(fā)的一種新型玻璃體內注射用VEGF抑制劑，是一種重組融合蛋白，由人體VEFG受體1和2的胞外區(qū)與人體免疫球蛋白G1的可結晶片段融合而成，后再生元與拜耳達成協(xié)議共同開發(fā)阿柏西普。

       除此之外，相對于雷珠單抗，阿柏西普除了能和VEGF-A、VEGF-B結合外，還能夠與PlGF結合，結合活性更高。

       阿柏西普的成功對再生元的意義重大，它也是再生元自創(chuàng)建以來，推出的第一款重磅藥物，拯救了當時瀕臨破產的再生元。

       阿柏西普自2011年11月獲FDA批準上市以來，憑借合理的定價和優(yōu)秀的效果，僅用一年的時間就占據了美國黃斑變性治療領域22%的市場份額，上市第一年的銷售額為8.4億美元，只花不到2年時間就趕超諾適得（雷珠單抗）的銷售業(yè)績，成為再生元最賺錢的產品。

       國際上雷珠單抗的市場正被阿柏西普一步步吞食，目前阿柏西普是全球銷售額最高的抗VEGF眼科藥物，2021年全球銷售額93.85億美元，2022年全球銷售額達到96.47億美元，同比增長4%，今年上半年銷售額達到46.67億美元，全年有望突破百億美元大關。

       但阿柏西普接下來會面臨專利到期問題，在美國，阿柏西普的首 個組合物專利——兩種或兩種以上成分組合形成的一個獨特復合物的專利原本于2020年到期，之后獲得美國專利商標局的延期，將于2023年6月16日到期，而且阿柏西普在美國擁有三項制劑專利將于2026年3月至2027年6月到期。

       在歐洲，阿柏西普的一項組合物專利已被推遲至2025年5月23日，另一項制劑專利也將于2027年6月到期。在中國，阿柏西普的關鍵活性成分專利已于2020年到期。

       據不完全統(tǒng)計，全球至少有9個阿柏西普類似藥處于臨床III期階段，1個處于注冊申請階段，如去年4月26日齊魯制藥提交了阿柏西普生物類似藥的上市申請。

       為了延緩專利到期帶來的收入下跌，再生元/拜耳開發(fā)了阿柏西普高劑量制劑（8mg），阿柏西普8mg制劑于今年8月份被FDA批準用于治療wAMD、DME和糖尿病視網膜病變患者。

       此次批準是基于阿柏西普8mg治療wAMD的III期PULSAR研究和治療DME的II/III期PHOTON研究的積極數據，顯示阿柏西普8mg制劑可將治療間隔從每2個月一次延長到每4個月一次[2]。

       首 款VEGFA/ ANGPT2

       雙抗眼科藥物：法瑞西單抗

       盡管VEGF單抗療法取得了巨大的成果，但是，由于藥物不良事件、給藥頻率等因素，wAMD和DME患者的臨床需求尚未被完全滿足，患者亟需療效更優(yōu)、風險更小、更加便捷的抗VEGF藥物。

       近些年，雙靶點藥物已逐漸成為抗VEGF藥物治療眼科疾病的重要研發(fā)方向之一，其中羅氏研發(fā)的法瑞西單抗（Vabysmo）顯示出巨大的市場潛力。

       圖4. 法瑞西單抗作用機制示意圖，來源：藥渡數據

       法瑞西單抗是由羅氏開發(fā)的全球首 款靶向VEGFA/ANGPT2雙抗眼科藥物，于2022 年1月首次獲FDA批準上市。后續(xù)又陸續(xù)在歐洲和日本獲批上市。2022年8月，羅氏也在中國提交了該產品用于治療DME和wAMD的上市申請。

       10月27日，羅氏宣布FDA已批準法瑞西單抗用于治療RVO后的黃斑水腫，RVO是法瑞西單抗繼wAMD和DME之后第三種獲批的適應癥。

       此次批準是基于全球III期BALATON和COMINO研究的積極結果，該研究表明，每月使用法瑞西單抗治療可使周圍和中樞RVO患者的視力得到早期和持續(xù)的改善，與阿柏西普相比，達到24周時非劣下視力增益的主要終點。

       數據顯示法瑞西單抗實現了視網膜液的快速和穩(wěn)健干燥，進一步支持了這一點。在BALATON和COMINO中，法瑞西單抗總體耐受性良好，安全性與先前的試驗一致。最常見的不良反應是結膜出血（3%），各研究組的安全性結果一致[3]。

       法瑞西單抗自上市以來，銷售額一直表現不錯，2022年它的全球銷售額達到6.55億美元（5.91億瑞士法郎），2023年前三個季度總銷售額高達17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預計Vabysmo今年銷售額將突破20億美元（圖5）[4]。

       圖5. Vabysmo近兩年各個季度銷售額，來源：參考文獻4

       小結

       隨著人們用眼負擔加重和老齡化趨勢的發(fā)展，眼科疾病的患病人數呈現上升趨勢，眼部健康問題在現代社會尤為突出，是社會日益關注的焦點問題。

       VEGF的高表達與這些新生血管性視網膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，抗VEGF眼科藥物也成為常用的藥物，市場規(guī)模預計到2025增加至150億美元。

       抗VEGF眼科藥物也經歷了幾代的發(fā)展，從第一代的雷珠單抗到第二代的阿柏西普再到現在的第三代法瑞西單抗。雷珠單抗和阿柏西普都面臨專利到期的問題，全球已有雷珠單抗生物類似藥獲批上市，齊魯的阿柏西普生物類似藥也在申報上市。

       法瑞西單抗是首 款獲批的VEGF雙抗藥物，銷售額急劇上升，市場表現良好，國內也有很多藥企在開發(fā)VEGF眼科藥物，如榮昌生物的RC28-E和信達生物的IBI302都已進入臨床III期，期待首 款國產VEGF眼科藥物上市。