年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是一類與年齡密切相關(guān)的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜退行性改變的眼底疾病，多發(fā)于50歲以上的人群，是導(dǎo)致全球老年人不可逆性盲最主要的原因之一。
臨床上，根據(jù)病變性質(zhì)將AMD分為萎縮型（干性）和滲出型（濕性）兩種類型。其中干性AMD占85%~90%，其早期、進展期主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)玻璃疣（drusen）、視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）異常及Bruch膜增厚，晚期則出現(xiàn)RPE局灶性退行性變和光感受器丟失，又稱“地圖樣萎縮（GA）”，甚至發(fā)展為脈絡(luò)膜新生血管（CNV），最終引起中心視力的喪失。
弗若斯特沙利文報告顯示，全球干性年齡相關(guān)性黃斑變性患者人數(shù)連年激增，由2017年的1.778億人增加至2021年的1.883億人，預(yù)計患者人數(shù)將于2025年及2030年分別達到1.977億人及2.096億人。
對于濕性AMD，當(dāng)前主要以抗血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）治療為主，抗VEGF藥物，如雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普，通過結(jié)合或拮抗VEGF在臨床上取得了不錯的療效。相比之下，干性AMD當(dāng)前有治療手段有限。
可喜的是，今年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接連批準(zhǔn)了兩款補體藥物用于干性AMD治療。
圖1 干性黃斑變性藥物研發(fā)方向一覽圖。
圖片來源：Retina Today雜志
兩款新藥接連獲批，打破GA無藥可用窘境
近日，安斯泰來（asterllas）所屬子公司Iveric Bio宣布，美國FDA已于2023年8月4日批準(zhǔn)IZERVAY™（Avacincaptad pegol 玻璃體注射液，以下簡稱“ACP”）用于治療由年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）引起的地圖樣萎縮（GA）。
ACP是一種PEG化的抗-C5寡核苷酸藥物, 能抑制C5裂解成C5a和C5b。補體 C5 蛋白的過度活躍被懷疑在與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 繼發(fā)的地理萎縮 (GA) 相關(guān)的疤痕和視力喪失的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過靶向 C5，ACP 有可能降低補體系統(tǒng)的活性，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜細胞變性，并可能減緩 GA 的進展。
圖2 藥品名稱：IZERVAY
圖片來源：Iveric Bio官網(wǎng)
本次FDA的批準(zhǔn)是基于GATHER1和GATHER2兩項3期臨床試驗，評估了2 mg IZERVAY每月一次的玻璃體內(nèi)注射給藥在AMD相關(guān)GA患者中的安全性和有效性。結(jié)果顯示，IZERVAY治療組減緩GA疾病進展具有統(tǒng)計學(xué)意義。
在治療的第一年，疾病進展的減緩可達35%。接受2 mg IZERVAY的患者中報告的≥5%的最常見不良反應(yīng)包括結(jié)膜下出血（眼球清晰內(nèi)膜下出血：13%）、眼內(nèi)壓升高（眼內(nèi)液壓升高：9%）和視力模糊（8%）。
而今年2月，Apellis宣布補體C3環(huán)肽抑制劑Pegcetacoplan用于治療干性老年黃斑變性（AMD），商品名為Syfovre，成為FDA批準(zhǔn)的首 款地圖樣萎縮（GA）藥物。在此之前，干性AMD一直處于“無藥可治”的狀態(tài)。該藥最早在2021年獲批用于治療罕見病陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥（PNH）。
圖3 藥品名稱：SYFOVRE
圖片來源：Apellis官網(wǎng)
補體藥物顯示出減緩GA進展的潛力
補體系統(tǒng)是一種先天免疫系統(tǒng)，負責(zé)消滅入侵者。C3是補體系統(tǒng)的一種重要蛋白質(zhì)，在GA的發(fā)病中起著重要作用。在GA中，C3在視網(wǎng)膜中積聚，導(dǎo)致視網(wǎng)膜細胞死亡。
圖4 補體C3 是干性老年黃斑變性 (AMD) 中驗證的最 佳靶點
圖片來源：參考資料1
研究表明，靶向C3可以有效減緩GA的進展。
Apellis公司開發(fā)的Pegcetacoplan（代號APL-2）就是一種PEG化肽靶向抑制補補體C3，今年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療GA。
Iveric公司開發(fā)的Avacincaptad pegol（別名Zimura）則是一種靶向補體C5蛋白的核酸適配體，最近也被FDA批準(zhǔn)用于治療GA。
這兩種藥物都是補體抑制劑，通過特異性結(jié)合C3或C5抑制補體激活途徑，從而調(diào)節(jié)補體的過度激活。
Pegcetacoplan率先獲批治療GA，2023年二季度上半年大賣6730萬美元。此次Avacincaptad pegol獲批，意味著AMD領(lǐng)域迎來新的潛在重磅創(chuàng)新藥。
目前越來越多藥企布局眼科領(lǐng)域，針對干性黃斑變性的創(chuàng)新療法也越來越多，有望給患者帶來更多治療選擇。
數(shù)據(jù)來源：根據(jù)公開資料整理
小 結(jié)
近年來，補體藥物的發(fā)現(xiàn)取得了重大進展。目前，針對補體級聯(lián)反應(yīng)的不同成分和效應(yīng)途徑的20多種治療藥物正在臨床開發(fā)中，用于各種適應(yīng)癥。
除了Apellis公司的pegcetacoplan外，其他藥企也在這一領(lǐng)域不斷發(fā)力。Lambris創(chuàng)立的Amyndas Pharmaceuticals正在開發(fā)用于牙周炎、眼部疾病和其他疾病的下一代C3抑制劑。諾華和羅氏/Ionis正在進行針對補體因子B的藥物的II期試驗，補體因子B是替代補體途徑的一個組成部分。賽諾菲將重新提交其抗C1s抗體sutimlimab。
這些藥物針對補體蛋白信號通路的不同靶點和效應(yīng)途徑。補體級聯(lián)具有多個治療干預(yù)點，這些干預(yù)點有其自身的優(yōu)點或局限性，具體取決于臨床適應(yīng)癥和潛在的病理生理學(xué)。
補體藥物領(lǐng)域正在蓬勃發(fā)展，不僅在罕見病領(lǐng)域，還在老年性黃斑變性等更廣泛的市場中提供了許多治療機會，為多種疾病的治療提供了新的希望。
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