Ⅲ期臨床失??！BMS終止O藥聯合LAG-3抗體mCRC研究

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作者：葵花籽來源：藥智頭條

2023-12-19

近日，百時美施貴寶（BMS）官網發(fā)布消息宣布，將終止關于評估納武利尤單抗Opdivo（O藥，nivolumab）和 LAG-3抗體relatlimab 固定劑量組合治療微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）轉移性結直腸癌（mCRC）患者的Ⅲ 期 RELATIVITY-123 試驗。

百時美施貴寶官網

這些患者在接受至少一種但不超過四種轉移性疾病的既往治療后出現進展。獨立數據監(jiān)測委員會計劃分析后，試驗完成后不太可能達到主要終點。

終止并非出自安全性原因

RELATIVITY-123是一項隨機、開放標簽、多中心Ⅲ期試驗，在約700名微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的轉移性結直腸癌（mCRC）成年患者中評估了固定劑量的O藥和relatlimab組合與瑞戈非尼（regorafenib ）或曲氟尿苷替匹嘧啶(Trifluridine/tipiracil，TAS-102）的對比療效，這些患者的疾病在經過至少一種但不超過四種轉移性疾病的既往治療后出現了進展。

該研究不包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）腫瘤患者。雙重主要終點是所有隨機患者和PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥1的隨機患者的總生存期（OS）。次要終點包括客觀反應率（ORR）、無進展生存期（PFS）、根據《實體瘤療效評價標準》（RECIST）v1.1版進行盲法獨立中央審查的緩解持續(xù)時間（DoR）、安全性以及所有隨機患者和PD-L1 CPS≥1的隨機患者的身體機能和生活質量明確進展前的時間。

而停止研究的建議并非基于安全性考慮。該研究的安全性與之前報道的O藥和 relatlimab 固定劑量聯合用藥研究一致。

BMS全球項目負責人、副總裁、醫(yī)學博士Jeffrey Walch對此表示，轉移性結直腸癌是一種極具挑戰(zhàn)性的癌癥，其治療需求尚未得到滿足。雖然在治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）結直腸癌患者方面取得了進展，但微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤患者在后期治療中的選擇仍然有限。免疫療法在MSS結直腸癌中的療效歷來有限，但BMS一直希望能在這一患者群體中證明有意義的臨床獲益，因此對這一結果感到失望。

O藥 + relatlimab是一種雙免疫療法，稱為Opdualag，于2022年3月首次獲得FDA正式批準，用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤的成人和12歲以上兒童患者。

Relatlimab就此成為了首款獲FDA批準的LAG-3抗體，也宣告癌癥免疫療法領域迎來了近10年來首款靶向全新免疫檢查點的療法。BMS多項研究數據表明Relatlimab是潛在的優(yōu)質項目。

LAG-3（淋巴細胞活化基因 3）是一種在效應 T 細胞和調節(jié)性 T 細胞（Tregs）上表達的細胞表面分子，具有控制 T 細胞應答、活化和生長的功能。當 LAG-3 與細胞配體相互作用時，會抑制 T 細胞的功能，并降低其所在細胞的活化和生長。

這種 T 細胞功能障礙會使腫瘤躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，肆意生長。臨床前研究表明，抑制 LAG-3 可促進抗腫瘤反應。早期研究表明，將 LAG-3 與其他潛在的互補免疫檢查點相結合可能是更有效地增強抗腫瘤免疫活性的關鍵策略。

BMS正在對relatlimab與其他藥物聯合用于多種腫瘤類型的臨床試驗進行評估。

BMS并未放棄

雖然，O藥 + relatlimab在MSS mCRC遺憾碰壁折戟，但BMS表示O藥和 relatlimab 固定劑量聯合療法治療其他類型腫瘤的研究將按計劃繼續(xù)進行。這些結果不會影響目前批準的用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤患者的適應癥。

此外，BMS將繼續(xù)致力于開發(fā)I-O療法，包括O藥和Yervoy（ipilimumab），用于MSI-H/dMMR結直腸癌的治療。

可見，BMS一直在持續(xù)不斷地加碼對O藥的開發(fā)布局。O藥在BMS的產品管線版圖中也有著舉足輕重的地位。

2014年底，O藥獲FDA批準上市，用于晚期黑色素瘤的治療，就此成為全球首個獲批上市的PD-1抑制劑。Opdivo最初由美國生物技術公司Medarex和日本小野制藥在2005年開始合作研發(fā)。2009年，BMS以24億美元的高價收購了Medarex，Opdivo的所有權也相應轉移至BMS。

O藥也未曾讓BMS失望過，用實際成績證明了自己成為百億品種的潛力以及作為BMS核心增長引擎的能力。

據BMS發(fā)布的最新財報顯示，2023 第三季度 O藥為BMS貢獻了23億美元銷售額，同比增長11%，2023 Q1營收22.02億美元，Q2營收21.45億美元。值得一提的是，2022年 O藥總營收為82.49億美元，今年有望破百億大關，超越2022年全年營收。

此外，O藥被視為當下風頭正盛的PD-1/L1藥物K藥的最強競爭對手。BMS正積極探索O藥在免疫輔助治療及“O+Y（伊匹木單抗）”、“PD1+LAG3”等聯合療法的應用，從今年前三季度的銷售額來看，趕超K藥或許只是時間問題。

值得提及的是，O藥除開拓聯合療法外，自身也不斷拓展單藥新藥適應癥，今年收獲也頗豐。

2023年1月17日，O藥獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準新增適應癥：聯合含鉑雙藥化療（每三周一個療程，持續(xù)三個療程），適用于可切除的（腫瘤≥4 cm或淋巴結陽性）非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的新輔助治療，無論PD-L1表達水平。歐狄沃聯合化療是中國首個且目前唯一獲批用于NSCLC新輔助治療的免疫腫瘤療法。

2023年1月19日，O藥獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，單藥用于接受根治性切除術后伴有高復發(fā)風險的尿路上皮癌（UC）患者的輔助治療。伴隨此次獲批，O藥成為中國首個獲批用于尿路上皮癌輔助治療的PD-1抑制劑。至此，在早期癌癥的治療方面，O藥是目前唯一在華獲批兩個輔助治療適應癥的PD-1/PD-L1抑制劑。

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