聚乙二醇CXO是一個(gè)十分小眾的領(lǐng)域，但小眾也意味著稀缺，在醫(yī)藥研發(fā)不斷追求長效的當(dāng)下，聚乙二醇的應(yīng)用領(lǐng)域正在被不斷擴(kuò)寬。鍵凱科技作為聚乙二醇CXO領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，不論是承接外包研發(fā)，還是自研長效化藥物，都有十足的想象空間。目前，這一隱秘的細(xì)分領(lǐng)域，還未引來市場的關(guān)注，但顯而易見的是，這是未來的大方向無疑。

       材料的特殊性

       聚乙二醇（PEG）由多個(gè)乙二醇首尾相連聚合而形成長鏈，長鏈兩端各為一個(gè)羥基（-OH）。其相對分子量隨著聚合的乙二醇數(shù)量不同而變化，其中，相對分子質(zhì)量在200以上的統(tǒng)稱為聚乙二醇。聚乙二醇是迄今為止已知被蛋白和細(xì)胞吸收水平最低的聚合物，對人體無毒無害無刺激，具有良好的生物相容性、潤滑性、保濕性。

       由于羥基（-OH）生物活性低，難以與藥物穩(wěn)定結(jié)合，修飾范圍比較窄，因此在實(shí)際應(yīng)用中，常在聚乙二醇高分子鏈端引入反應(yīng)性更強(qiáng)的功能化基團(tuán)，如對甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基、N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）等，合成聚乙二醇衍生物。

       按照空間結(jié)構(gòu)，聚乙二醇衍生物可分為直鏈聚乙二醇衍生物、Y型支鏈聚乙二醇衍生物、U型支鏈聚乙二醇衍生物、多臂聚乙二醇衍生物等。多個(gè)聚乙二醇衍生物可結(jié)合而形成新的聚乙二醇衍生物。這種衍生物擁有兩條及以上的聚乙二醇高分子長鏈以及多個(gè)末端基團(tuán)，可以同時(shí)與多個(gè)目標(biāo)分子結(jié)合，并存在多種空間結(jié)構(gòu)。

       聚乙二醇、聚乙二醇衍生物及聚乙二醇化藥物

       圖片來源：國盛證券

       國內(nèi)外的多篇學(xué)術(shù)論文大多將聚乙二醇修飾技術(shù)分為第一代及第二代技術(shù)，第一代PEG衍生物主要針對氨基進(jìn)行隨機(jī)修飾的低分子量mPEG（相對分子質(zhì)量＜20kDa），蛋白表面的賴氨酸殘基較多，存在含有二醇雜質(zhì)、僅局限于低分子量mPEG、連接鍵不穩(wěn)定、副反應(yīng)多、選擇性差等問題。

       第二代聚乙二醇衍生物中，如醛、酯、酰胺等更有效的官能團(tuán)也可作為反應(yīng)活性基團(tuán)，也不再局限于低分子量的聚乙二醇衍生物（可大于20kDa），故第二代聚乙二醇衍生物開始著眼于特異性、功能性的化學(xué)修飾，能使修飾后的蛋白藥物具有更高的穩(wěn)定性、更長的半衰期和更低的免疫原性。

       具有分支結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物（包括樹形PEG、Y型PEG以及梳型PEG等）被認(rèn)為是聚乙二醇修飾的第三代技術(shù)，其被證明比線性結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物表現(xiàn)出更優(yōu)越的特性。

       聚乙二醇應(yīng)用范圍

       圖片來源：官網(wǎng)

       因此，在醫(yī)療器械和醫(yī)藥領(lǐng)域，聚乙二醇用途廣泛，且應(yīng)用領(lǐng)域仍在不斷擴(kuò)展。

       近年來，國際范圍內(nèi)對聚乙二醇化技術(shù)的研究熱度持續(xù)上升，在蛋白質(zhì)以外的應(yīng)用領(lǐng)域的研究熱度遠(yuǎn)高于蛋白質(zhì)藥物。在全球范圍內(nèi)，聚乙二醇化的前沿應(yīng)用領(lǐng)域已從聚乙二醇化蛋白擴(kuò)展至聚乙二醇修飾小分子藥物、藥物遞送平臺、聚乙二醇凝膠類醫(yī)療器械等領(lǐng)域。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年全球聚乙二醇修飾藥物市場規(guī)模為210.5億元，預(yù)計(jì)到2028年將達(dá)到280億元。

       過去，國內(nèi)高端醫(yī)用藥用聚乙二醇衍生物材料長期依賴于國外進(jìn)口，直至鍵凱科技的出現(xiàn)，填補(bǔ)了國內(nèi)長期缺乏規(guī)?；a(chǎn)高質(zhì)量的聚乙二醇衍生物這一空白。

       龍頭地位穩(wěn)固

       經(jīng)過20余年的發(fā)展，鍵凱科技擁有全面的聚乙二醇相關(guān)產(chǎn)品庫，常用的聚乙二醇活性衍生物已超過600余種，已經(jīng)成為國內(nèi)市場的龍頭企業(yè)及國際競爭中的主要新興參與者。

       在技術(shù)上，鍵凱科技擁有多個(gè)先進(jìn)技術(shù)支撐，包括高純度聚乙二醇原料研制技術(shù)、醫(yī)用藥用聚乙二醇活性衍生物研制技術(shù)和聚乙二醇醫(yī)藥應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)等。

       在國內(nèi)聚乙二醇衍生物醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，鍵凱科技領(lǐng)導(dǎo)地位十分穩(wěn)固，已支持5個(gè)聚乙二醇修飾藥物在國內(nèi)上市，共有30余家客戶的聚乙二醇修飾藥物或聚乙二醇醫(yī)療器械在國內(nèi)申報(bào)臨床試驗(yàn)，占國內(nèi)全部已申報(bào)臨床試驗(yàn)聚乙二醇修飾藥物研發(fā)企業(yè)的約三分之二。

       截至目前，我國共批準(zhǔn)了10款國產(chǎn)自研的聚乙二醇修飾藥物上市銷售，其中7款均為鍵凱科技的客戶所生產(chǎn)，包括來自長春金賽的聚乙二醇重組生長 激素(金賽增)、特寶生物的聚乙二醇干擾素α-2b注射液(派格賓)和拓培非格司亭(珮金)、恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司亭注射液(艾多)、凱因科技的培集成干擾素α-2注射液（派益生）、豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽注射液(孚來美)和雙鷺?biāo)帢I(yè)的聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子（立生素）。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，鍵凱科技這些客戶的產(chǎn)品有些銷售額和市占率都頗為可觀。其中，金賽增銷售額5332萬元，市占率100%；派格賓銷售額8.52億元，市占率100%；艾多銷售額15.52億元，市占率23.96%，排名第三；派益生銷售額6.19億元，市占率38.76%，排名 第一等。

       目前鍵凱科技國內(nèi)客戶的新藥處于臨床III期的有凱因科技的聚乙二醇化重組集成干擾素變異體、特寶生物的Y型PEG化重組人生長 激素以及晟斯生物的超長效重組八因子FRSW117E；此外，安科生物的聚乙二醇重組人生長 激素正在上市申報(bào)中。

       中國已上市聚乙二醇修飾藥物

       圖片來源：國盛證券研報(bào)

       在境外，鍵凱科技支持的已上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品達(dá)7款，1款商業(yè)化藥物產(chǎn)品，并支持約30個(gè)境外Biotech在臨床階段或接近臨床階段的新藥品種及10余個(gè)臨床階段的醫(yī)療器械類品種，涉及聚乙二醇化多肽、細(xì)胞因子、核酸藥物、小分子藥物等多個(gè)創(chuàng)新品種。

       優(yōu)時(shí)比（UCB）是鍵凱科技海外大客戶之一，今年10月，其聚乙二醇化新藥Zilbrysq已獲美國FDA批準(zhǔn)上市。Zilbrysq是全球首 個(gè)獲批用于治療抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的全身型重癥肌無力成年患者的大環(huán)肽類C5補(bǔ)體抑制劑，預(yù)期將是10億美元級別的大單品，其中聚乙二醇占藥品出廠價(jià)的3%。此外，優(yōu)時(shí)比的一款聚乙二醇化的在研人源單價(jià)Fab抗體片段藥物Dapirolizumab pegol目前正處于III期臨床階段。

       優(yōu)時(shí)比公司在研PEG化藥物Dapirolizumab Pegol研究進(jìn)程

       圖片來源：國盛證券研報(bào)

       不過今年以來，鍵凱科技遭遇了較大的業(yè)績壓力。2023年前三季度，總營收2.44億元，同比下降23.89%；凈利潤1億元，下降39.18%；歸母扣非凈利潤9631.08萬元，下降38.74%。

       主要原因是由于專利到期，自2023年4月起不再向特寶收取派格賓產(chǎn)品的銷售提成，以及國外LNP收入的減少以及下游藥品研發(fā)企業(yè)由于研發(fā)進(jìn)度及備貨情況導(dǎo)致訂單交付數(shù)量較上年同期有所減少所致。

       不過雖然目前鍵凱科技已進(jìn)入較為艱難的周期性時(shí)刻，但依然不用過分悲觀。截止今年三季度結(jié)束，鍵凱科技在手訂單1.3億元，其中國內(nèi)訂單5500萬元，國際訂單7500萬元，這些訂單預(yù)計(jì)會在Q4和明年Q1陸續(xù)進(jìn)行交付。

       在研方面，聚乙二醇伊立替康小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的II期臨床總結(jié)報(bào)告已經(jīng)完成，腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥的患者入組按計(jì)劃順利進(jìn)行；填充用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠項(xiàng)目已基本結(jié)束，長效水光針項(xiàng)目已于10月正式開展臨床入組；盤錦的新產(chǎn)能已經(jīng)開始試運(yùn)行并產(chǎn)出部分原材料及中間體。

       并且，從當(dāng)前的發(fā)展趨勢看，聚乙二醇的應(yīng)用領(lǐng)域正在被不斷擴(kuò)寬，前景可謂一片廣闊。

       市場不斷擴(kuò)容

       聚乙二醇在工業(yè)中的應(yīng)用非常廣泛，而且歷史悠久，最早在20世紀(jì)中葉就被應(yīng)用于工業(yè)領(lǐng)域。由于其良好的溶解性、穩(wěn)定性和低毒性，它被廣泛用作潤滑劑、增稠劑、涂料助劑等。

       近年來，聚乙二醇行業(yè)不斷創(chuàng)新發(fā)展，涌現(xiàn)出更多的應(yīng)用領(lǐng)域。例如，在化妝品領(lǐng)域，聚乙二醇被用作乳化劑、保濕劑和增稠劑；在食品工業(yè)中，聚乙二醇被廣泛應(yīng)用于食品添加劑、防腐劑和甜味劑等。此外，在納米技術(shù)和材料科學(xué)領(lǐng)域，聚乙二醇也得到了廣泛應(yīng)用，如制備納米粒子、納米材料和納米藥物等。

       在醫(yī)藥、醫(yī)療器械領(lǐng)域，聚乙二醇的各種用途也被不斷開發(fā)。

       在現(xiàn)有醫(yī)藥應(yīng)用上，由于傳統(tǒng)短效藥物需頻繁用藥，相比之下經(jīng)由聚乙二醇修飾的長效藥物擁有顯而易見的優(yōu)勢。未來，現(xiàn)有短效藥物將進(jìn)一步向長效藥物過渡升級，聚乙二醇修飾藥物的市場規(guī)模也將隨之進(jìn)一步擴(kuò)大。

       目前及未來相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)，聚乙二醇行業(yè)研究最多的仍是蛋白質(zhì)、多肽類藥物等的聚乙二醇化修飾，具體包括干擾素、人胰島素、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、白介素和人生長 激素等生物工程藥。

       常見的蛋白/多肽類藥物及其主要適應(yīng)癥

       圖片來源：國盛證券研報(bào)

       小分子藥物方面，許多小分子藥物，如喜樹堿、紫杉醇等，往往難溶于水且毒副作用大，難以制作成針劑或者注射液用于人體。從理論上來說這些小分子藥物都可以通過聚乙二醇化進(jìn)行優(yōu)化升級。不過目前，全球范圍內(nèi)經(jīng)批準(zhǔn)上市的聚乙二醇偶聯(lián)小分子藥物數(shù)量較少，鍵凱科技聚乙二醇伊立替康研發(fā)進(jìn)展順利。

       核酸藥物遞送是聚乙二醇在制藥領(lǐng)域的前沿應(yīng)用領(lǐng)域。以mRNA技術(shù)在疫苗領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用為契機(jī)，LNPs遞送技術(shù)逐漸走進(jìn)了人們的視野。LNPs即脂質(zhì)納米顆粒，是常見的核酸藥物遞送系統(tǒng)之一。LNPs系統(tǒng)主要由陽離子脂質(zhì)、膽固醇、輔助型脂質(zhì)和PEG脂質(zhì)四種組分構(gòu)成，其中陽離子脂質(zhì)主要起到靜電吸附核酸藥物的作用，而PEG脂質(zhì)則可以提高納米顆粒的整體穩(wěn)定性，并延長藥物納米顆粒在血液中的代謝時(shí)間。除此以外，單一分子量聚乙二醇材料在小分子藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等創(chuàng)新藥物中作為連接子在國際范圍內(nèi)的應(yīng)用也在逐漸增加。

       此外，在醫(yī)療器械領(lǐng)域，聚乙二醇在包括止血、密封等多個(gè)場景都有廣泛的應(yīng)用。

       結(jié)語

       如果只是單純看市場容量，聚乙二醇CXO實(shí)在太過于小眾，以至于可能容不下太多參與者。但幸運(yùn)的是，除了鍵凱科技，目前國內(nèi)市場上也并未出現(xiàn)只專注于聚乙二醇CXO的企業(yè)。從標(biāo)的的稀缺性上看，鍵凱科技值得期待。未來的看點(diǎn)，除了常規(guī)的藥物長效化應(yīng)用外，新興的mRNA技術(shù)領(lǐng)域也頗有想象力。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。