近日，先聲藥業(yè)與康乃德生物就創(chuàng)新藥IL-4Rα單抗Rademikibart訂立獨(dú)家許可與合作協(xié)議一事引起市場較大關(guān)注。關(guān)注點(diǎn)上，除了老牌藥企與新興Biotech的又一典型合作案例之外，IL-4R靶點(diǎn)和特應(yīng)性皮炎這兩個(gè)標(biāo)簽也是引起關(guān)注的重大因素。畢竟針對特應(yīng)性皮炎，到目前為止，市場還極度未被滿足。不過，樂觀的局面正在快速形成，相信不久的將來，對特應(yīng)性皮炎患者來說，將迎來諸多振奮人心的曙光。

       巨大的需求未被滿足

       特應(yīng)性皮炎（AD）是臨床上常見的慢性、復(fù)發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚病，發(fā)病機(jī)制主要為遺傳、環(huán)境、免疫及氧化應(yīng)激等，常自嬰幼兒期起病，病情易持續(xù)及反復(fù)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

       關(guān)于特應(yīng)性皮炎的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為與多種因素的綜合作用有關(guān)，包括遺傳因素、免疫失調(diào)、環(huán)境因素、感染、精神因素等有關(guān)。

       遺傳因素被認(rèn)為是特應(yīng)性皮炎致病的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素，眾多研究顯示，父母患特應(yīng)性皮炎的子女發(fā)病率較高。與其相關(guān)致病基因主要有皮膚屏障、固有免疫反應(yīng)及特異性免疫反應(yīng)相關(guān)基因，功能喪失的絲聚蛋白基因突變早期被認(rèn)為是主要誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素。

       從免疫學(xué)機(jī)制上看，特應(yīng)性皮炎涉及的主要免疫反應(yīng)為Th1/Th2平衡失調(diào)引起細(xì)胞因子的分泌異常。在特應(yīng)性皮炎急性期，以Th2型占優(yōu)勢，活化的Th2細(xì)胞通過釋放白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等細(xì)胞因子誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白E（IgE），使IgE水平增高；產(chǎn)生的IL-5細(xì)胞因子延長嗜酸粒細(xì)胞生存時(shí)間，引起系統(tǒng)嗜酸性粒細(xì)胞的升高，加重皮膚局部炎癥反應(yīng)。IL-4和IL-13可下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞（KCs）中絲狀蛋白的表達(dá)，加劇表皮屏障功能障礙；也可放大致癢性細(xì)胞因子IL-31介導(dǎo)的感覺神經(jīng)信號，在炎癥過程中起著關(guān)鍵作用。

       在特應(yīng)性皮炎慢性期，以Thl型占優(yōu)勢，Thl細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）、TNF-β、IL-2、IL-12、IL-18等細(xì)胞因子參與細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。特應(yīng)性皮炎慢性期遷延不愈還可能與IL-12和IFN-γ表達(dá)增加、IFN-γ誘導(dǎo)KCs的凋亡有關(guān)。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國一般人群的特應(yīng)性皮炎患病率為7.8%，未來我國特應(yīng)性皮炎的患病率可能以0.6%的速度逐年增長，數(shù)量由2016年的2114萬人增長到2020年的2182萬人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到2210萬人。

       但是在特應(yīng)性皮炎的治療方案上，目前仍然以局部外用糖皮質(zhì)激素，口服糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，缺乏有效且安全的手段。2020年6月，IL-4R抗體藥物度普利尤單抗在國內(nèi)上市，療效顯著，但價(jià)格較高，滲透率較低，特應(yīng)性皮炎的治療到目前為止，仍存在巨大的臨床需求。

       競速開啟

       度普利尤單抗（Dupilumab，商品名Dupixent）由賽諾菲和再生元共同研發(fā)，2017年，美國FDA批準(zhǔn)了度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎的成年患者，這是美國FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)抗IL-4Rα單抗，也是首 個(gè)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎的生物制品。

       作為唯一一款獲批上市的IL-4Rα全人源單抗，度普利尤單抗上市首年即實(shí)現(xiàn)銷售額2.51億美元。此后，度普利尤單抗又先后獲批了哮喘、鼻息肉適應(yīng)癥，2022年全年實(shí)現(xiàn)銷售82.93億歐元，同比增長58%，2023上半年銷售48.78億歐元，增長36.4%，躋身全球暢銷藥TOP10排行榜中。

       2020年6月，度普利尤單抗被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎，是新版醫(yī)保目錄中唯一一個(gè)治療中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物制劑。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，度普利尤單抗在國內(nèi)的銷售額達(dá)8.13億元，同比增長1.55倍。

       上文提到，特應(yīng)性皮炎涉及的主要免疫反應(yīng)為Th1/Th2平衡失調(diào)引起細(xì)胞因子的分泌異常。

       Th2主要通過分泌細(xì)胞因子IL-4（白細(xì)胞介素-4）、IL-5、IL-9和IL-13發(fā)揮作用。其中L-4是發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子：它可以誘導(dǎo)產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，啟動2型炎癥反應(yīng)。此外，IL-4和IL-13還共同誘導(dǎo)分化后的嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位移動、誘導(dǎo)B細(xì)胞中免疫球蛋白M（IgM）同種型轉(zhuǎn)換為免疫球蛋白E（IgE）以啟動炎癥信號通路?？傊甀L-4和IL-13是2型免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，如果能阻斷這一通路，就能抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

       IL-4Rα為IL-4和IL-13共用的一個(gè)受體亞基?？笽L-4Rα單抗通過靶向IL-4Rα，從而阻斷IL-4和IL-13與受體結(jié)合，達(dá)到同時(shí)抑制IL-4/IL-13通路信號傳導(dǎo)的目的，實(shí)現(xiàn)“雙靶點(diǎn)”的創(chuàng)新作用機(jī)制。

       因此，特應(yīng)性皮炎也成了多款I(lǐng)L-4R單抗研發(fā)的首選適應(yīng)癥。

       國內(nèi)方面，康諾亞的IL-4R單抗Stapokebart（CM310）目前特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥已處于臨床III期；本文開頭提到的康乃德的Rademikibart（CBP-201）、三生國健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇單抗、麥濟(jì)生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R單抗也已先后進(jìn)入臨床II期。

       今年以來國產(chǎn)IL-4R研發(fā)進(jìn)展不斷，2023年10月康諾亞發(fā)布了Stapokibart針對特應(yīng)性皮炎的III期臨床數(shù)據(jù)，2023年8月和11月，三生國健和康乃德先后發(fā)布了SSGJ-611和Rademikibart針對特應(yīng)性皮炎的II期數(shù)據(jù)。

       除了針對IL-4R靶點(diǎn)外，在特應(yīng)性皮炎的治療上還有多種創(chuàng)新療法，并且都已取得不錯(cuò)的進(jìn)展和療效反饋。

       多條技術(shù)路線并進(jìn)

       全球范圍內(nèi)，目前針對中重度特應(yīng)性皮炎的創(chuàng)新治療藥物除了IL-4R單抗之外，還有JAK抑制劑、PDE-4抑制劑等，治療效果顯著。

       JAK是細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族，有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程有關(guān)。在炎癥發(fā)生時(shí)，JAK被過度激活，細(xì)胞因子或生長因子與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合形成二聚體，使得胞質(zhì)內(nèi)JAK發(fā)生聚集，臨近的JAK互相磷酸化而被激活，反過來促進(jìn)疾病進(jìn)展。JAK抑制劑通過抑制JAK通路，降低細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)及細(xì)胞的激活，從而降低多種慢性炎癥反應(yīng)。同時(shí)參與抑制Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制過敏性炎癥反應(yīng)。

       PDE4抑制劑作用機(jī)制

       PDE4是磷酸二酯酶家族重要成員之一，能夠選擇性的水解環(huán)磷酸腺苷（cAMP），主要分布于各種炎性細(xì)胞內(nèi)，包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等。PDE4抑制劑使PDE水平下降，cAMP升高，激活蛋白激酶A，抑制NFκB和NF-AT通路，抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，可參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。其具有明顯抗炎、抗過敏、抗血小板活化作用，用于治療哮喘、慢阻肺、抑郁癥、銀屑病等多種疾病，被認(rèn)為是作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的新抗炎藥。

       國內(nèi)市場上，針對中重度特應(yīng)性皮炎已有上文提到的IL-4R單抗度普利尤單抗以及JAK抑制劑烏帕替尼、阿布昔替尼，PDE4抑制劑克立硼羅軟膏獲批上市。

       治療特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的在研JAK抑制劑包括了恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼（已申報(bào)上市）、澤璟制藥的杰克替尼（III期）以及威凱爾的VC005、長森藥業(yè)的LW402、凌科藥業(yè)的LNK01001等。

       恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼在III期臨床中研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的共同主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，有望成為國產(chǎn)首 款獲批的JAK抑制劑，臨床數(shù)據(jù)顯示：16周時(shí)接受口服一天一次8mg或4mg艾瑪昔替尼片單一療法的12歲及以上中重度特應(yīng)性皮炎患者達(dá)到IGA 0/1應(yīng)答及EASI 75應(yīng)答的比例顯著高于安慰劑組；在皮膚瘙癢方面，艾瑪昔替尼最快可在用藥2天后起效，治療1周至16周，艾瑪昔替尼8mg和4mg組最嚴(yán)重瘙癢數(shù)字評分改善≥4分的受試者比例均顯著高于安慰劑組。

       治療特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的在研PDE4抑制劑包括大冢制藥的OPA-15406軟膏（III期）、中昊藥業(yè)/天濟(jì)藥業(yè)的本維莫德乳膏（III期）、合肥醫(yī)工的HY-072808軟膏（II期）等。

       結(jié)語

       多項(xiàng)臨床研究表明，JAK抑制劑相對IL-4R單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎效率更高、速度更快，但長期用藥情景下使用IL-4R單抗安全性可能更好；此外，在針對輕中度特應(yīng)性皮炎的治療中PDE4抑制劑克立硼羅軟膏顯示出良好的療效，可以說，在治療特應(yīng)性皮炎的前景上，已經(jīng)展現(xiàn)出非常樂觀的局面。而且這一局面將很快就能到來，目前只需靜待花開。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。