12月7日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，和黃醫(yī)藥申報(bào)的醋酸索樂匹尼布片擬納入優(yōu)先審評(píng)，擬定適應(yīng)癥為：既往接受過一線標(biāo)準(zhǔn)治療（糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白）無效或復(fù)發(fā)的成人原發(fā)慢性免疫性血小板減少癥（ITP）。這是國內(nèi)首 款遞交上市申請(qǐng)的Syk抑制劑。

       SYK靶點(diǎn)與通路

       Syk在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，是B細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中重要的非受體酪氨酸激酶。作為B細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其磷酸化會(huì)導(dǎo)致PI3K/Akt、Ras/ERK等下游通路的激活，參與多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，包括先天免疫反應(yīng)的病原體識(shí)別過程、適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程、血管生成等。此外，Syk在Fcγ受體下游也起著作用，包括介導(dǎo)吞噬等。因此，抑制Syk可抑制吞噬作用和減少抗體產(chǎn)生。

       作為B細(xì)胞受體信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，BTK近年來發(fā)展如火如荼，伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼和阿卡替尼均斬獲了不俗的業(yè)績(jī)。實(shí)際上，BTK可被SYK激活，因此，SYK可謂BTK的上游通路，而BTK與細(xì)胞增殖、抗體分泌、促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生息息相關(guān)。鑒于SYK在調(diào)節(jié)B細(xì)胞方面的關(guān)鍵作用，它成為了自身免疫病和B細(xì)胞惡性腫瘤中富有吸引力的治療靶點(diǎn)。

       與B細(xì)胞關(guān)系密切的自身免疫病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性血小板減少紫癜（ITP）等。流行病學(xué)研究表明，自身免疫疾病和B細(xì)胞有千絲萬縷的聯(lián)系，主要表現(xiàn)在B細(xì)胞異常分泌自身抗體，攻擊正常組織器官。此外，B細(xì)胞會(huì)分泌如TNF、INF等炎性因子，誘導(dǎo)補(bǔ)體反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，造成系統(tǒng)性免疫異常。

       Syk藥物在研格局

       目前全球近30款Syk抑制劑處于臨床階段，其中伏他替尼是唯一一款獲批上市的Syk抑制劑，適應(yīng)癥為免疫性血小板減少癥（ITP）。國內(nèi)共有四款Syk抑制劑處于臨床階段，和黃醫(yī)藥的索樂匹尼布臨床處于第一順位，正在開發(fā)自身免疫病及腫瘤適應(yīng)癥。歐康維視的OT-202處于Ⅱ期臨床，適應(yīng)癥為干眼病，石藥集團(tuán)的SYHX1901也處于臨床Ⅱ期，正在開發(fā)包括斑塊狀銀屑病在內(nèi)的自身免疫病。

       （1）伏他替尼/福坦替尼：伏他替尼（TAVALISSE）于2018年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于對(duì)既往治療反應(yīng)不足的成人慢性免疫性血小板減少癥（ITP）的治療。免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫性疾病，主要特征是血小板被破壞，而血小板在血液凝固和愈合中發(fā)揮著積極作用。慢性免疫性血小板減少癥患者發(fā)生嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的醫(yī)療并發(fā)癥，在某些情況下甚至導(dǎo)致死亡。2022年伏他替尼銷售額約7580萬美元，同比增長20%；2023年上半年銷售額約4360萬美元，同比增長26%。

       （2）Entospletinib：Entospletinib由吉利德研發(fā)，2020年，Kronos Bio向吉利德引進(jìn)Entospletinib和lanraplenib兩款Syk抑制劑。2022年11月，Kronos Bio披露了Entospletinib 治療NPM1突變AML的二期數(shù)據(jù)，27名受試者復(fù)合完全緩解率（CR+Cri+CRh）為78%，mOS達(dá)40.8m。2022年11月，Kronos Bio宣布將中止Entospletinib治療NPM1突變急性髓系白血?。ˋML）的III期臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)開發(fā)下一代Syk抑制劑lanraplenib。

       （3）索樂匹尼布：索樂匹尼布是和黃醫(yī)藥旗下一款Syk抑制劑，可抑制酪氨酸激酶依賴性Fcγ受體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬作用進(jìn)而減少血小板的吞噬破壞，同時(shí)還可以減少B細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體，兩者共同協(xié)調(diào)，最終達(dá)到血小板破壞減低的效果，從而提升血小板數(shù)量。

       在2021 ASH年會(huì)上，和黃醫(yī)藥披露了索樂匹尼布治療ITP的Ⅰb期研究結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：HMPL-523 300mg QD起效迅速且持久，客觀緩解率（ORR）高達(dá)80%，持續(xù)緩解率達(dá)40%。安全性方面，劑量遞增階段100-400mg隊(duì)列均未發(fā)生劑量限制性毒性，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為肝酶升高，且均為1級(jí)。2023年8月，和黃醫(yī)藥宣布索樂匹尼布治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的中國關(guān)鍵性3期研究ESLIM-01達(dá)到持續(xù)應(yīng)答率這一主要終點(diǎn)以及所有的次要終點(diǎn)。

       （4）OT-202：OT-202（酪氨酸激酶抑制劑）為歐康維視生物研發(fā)的治療中重度干眼癥的1類創(chuàng)新藥。OT-202的作用機(jī)制為脾酪氨酸激酶（Syk）與VEGFR-2雙靶點(diǎn)抑制劑，在治療干眼癥方面產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制炎癥反應(yīng)。在2023年2月順利完成的I期臨床試驗(yàn)中，OT-202在健康成人受試者中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性特征。

       （5）SYHX-1901：SYHX-1901片是石藥集團(tuán)旗下一款雙靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)JAK和SyK激酶各亞型均有較強(qiáng)的抑制活性，在自身免疫相關(guān)性疾病方面具有廣譜開發(fā)潛力。目前，該品種已獲得6項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、特應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。2023年3月，石藥集團(tuán)啟動(dòng)SYHX-1901片治療中重度銀屑病的II期臨床試驗(yàn)。

       和黃醫(yī)藥的下一張王炸

       近期，和黃醫(yī)藥捷報(bào)頻傳。

       11月9日，和黃醫(yī)藥自研的首 款抗癌新藥呋喹替尼獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）治療，以及抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（若屬RAS野生型及醫(yī)學(xué)上適用）的成人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

       作為我國自主研發(fā)生產(chǎn)的抗腫瘤新藥，呋喹替尼成為繼西達(dá)基奧倫塞、澤布替尼、特瑞普利單抗之后成功出海的第四個(gè)國產(chǎn)抗腫瘤新藥。呋喹替尼也是美國首 個(gè)且唯一獲批用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的針對(duì)3種VEGF（VEGFR1/2/3）受體激酶的高選擇性抑制劑，且是通過優(yōu)先評(píng)審?fù)ǖ阔@批。

       此外，和黃醫(yī)藥已獲批上市的4款藥物中，呋喹替尼、索凡替尼和賽沃替尼均為自主研發(fā)，且均通過優(yōu)先審批通道獲批，是國產(chǎn)新藥中有名的“替尼三將”。

       此次，索樂匹尼布有望獲得優(yōu)先評(píng)審為和黃醫(yī)藥的創(chuàng)新藥版圖注入了一劑強(qiáng)心劑，極有潛力成為和黃醫(yī)藥繼“替尼三將”之后的下一張王炸。

       小 結(jié)

       目前全球近30款Syk抑制劑處于臨床階段，其中伏他替尼是唯一一款獲批上市的Syk抑制劑，適應(yīng)癥為免疫性血小板減少癥（ITP）。國內(nèi)共有四款Syk抑制劑處于臨床階段，和黃醫(yī)藥的索樂匹尼布是唯一一款處于臨床Ⅲ期的Syk抑制劑，從數(shù)據(jù)的角度，和黃醫(yī)藥的索樂匹尼布顯著優(yōu)于伏他替尼，有望成為Syk抑制劑的BIC。隨著Syk抑制劑適應(yīng)癥的逐步拓展，未來有望進(jìn)一步切入銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤等適應(yīng)癥，市場(chǎng)潛力巨大。