GLP-1大獲全勝的禮來，押注關(guān)聯(lián)賽道

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作者：咖啡與茶與藥來源：藥智網(wǎng)

2023-12-11

2023年，憑借GLP-1大獲全勝的禮來，可謂年度大贏家之一。替爾泊肽、司美格魯肽等藥物，則用事實證明了GLP-1R、GLP-1R/GIPR的藥用潛力。

與此同時，禮來押注其關(guān)聯(lián)賽道——GCGR藥物，欲重倉下一個未來。

禮來入局！

GCGR單靶點藥物分析

早期，針對GCGR主要是進(jìn)行單靶點的藥物開發(fā)，并根據(jù)GCG-GCGR的生理機(jī)制特點，分別進(jìn)行激動劑和拮抗劑的藥物開發(fā)。

GCG類似物及激動劑的藥物開發(fā)，已有品種獲批上市。如Zealand Pharma開發(fā)的Dasiglucagon，是一種全球首創(chuàng)的胰高血糖素類似物。

試驗結(jié)果顯示，與對照藥物相比，對于胰島素引起的低血糖癥狀，Dasiglucagon可迅速升高血糖水平，血糖升高持續(xù)時間更長，效果也更明顯。

再如，派格生物開發(fā)的PB-722，是一款長效的胰高血糖素受體激動劑，已在多種動物模型中證明了其藥物安全性，并在低血糖動物模型中證實其可有效提高并維持血糖水平，臨床用于治療先天性高胰島素血癥，已獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

另，對于拮抗劑藥物的開發(fā)，適應(yīng)癥重點指向糖尿病。當(dāng)前已有多款GCGR拮抗劑開發(fā)到臨床研究，但整體上積極程度不高，且許多品種不乏來自一些大型跨國公司，比如禮來，下表為禮來公司在GCGR單靶點藥物領(lǐng)域的開發(fā)統(tǒng)計。

表1 禮來-GCGR單靶點藥物開發(fā)

雙靶/三靶，

GCGR火力全開！

顯然，單靶點藥物的表現(xiàn)，沒有達(dá)到研發(fā)人員心中的預(yù)期，故將方向逐漸轉(zhuǎn)移到雙靶點、甚至三靶點。

在雙靶點藥物開發(fā)的研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1R/GCGR共激動劑存在開發(fā)潛力，可同時強(qiáng)化平衡降糖和脂代謝，藥物研發(fā)資源逐漸傾斜于該方向；且伴隨著雙靶藥物帶來的利好數(shù)據(jù)，三靶點藥物的開發(fā)也已挺進(jìn)III期。

這里分別以雙靶品種“瑪仕度肽”和三靶品種“Retatrutide”進(jìn)行數(shù)據(jù)介紹。

瑪仕度肽（IBI362）

該品種是由禮來和信達(dá)生物共同開發(fā)的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑，是一種OXM類似物，可通過激動GLP-1R促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重，同時通過激動GCGR增加能量消耗增強(qiáng)減重療效，改善肝臟脂肪代謝。

據(jù)信達(dá)生物官網(wǎng)披露：一項II期臨床發(fā)表于《Diabetes Care》，在此項II期研究中，瑪仕度肽不僅展現(xiàn)出明確的降糖療效，且同時在降低HbA1c與體重雙項指標(biāo)上展示出優(yōu)于GLP-1單靶藥物度拉糖肽的潛質(zhì)，有望為2型糖尿病合并肥胖患者帶來額外獲益。研究結(jié)果還表明，中國2型糖尿病受試者接受瑪仕度肽治療20周后多種心血管代謝指標(biāo)獲益明顯，耐受性和安全性良好。且，較度拉糖肽組，瑪仕度肽4.5 mg組和6 mg組在第20周時的HbA1c水平仍保持下降趨勢。

目前，瑪仕度肽4 mg和6 mg在中國超重或肥胖（GLORY-1）受試者和2型糖尿?。―REAMS-1和DREAMS-2）受試者中的三項III期注冊研究正在進(jìn)行中；瑪仕度肽9 mg在中國肥胖受試者的III期臨床研究計劃于2023年底啟動。

圖1 瑪仕度肽（IBI362）-中國臨床登記信息

Retatrutide（LY3437943）

該品種是禮來公司開發(fā)的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑，全球&中國最高臨床階段均為臨床Ⅲ期，適應(yīng)癥覆蓋2型糖尿病、肥胖、超重、慢性腎病等。

一項Ⅱ期試驗（NCT04881760）結(jié)果顯示，給藥24周Retatrutide(1、4、8、12mg)在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中達(dá)到療效評估的主要終點，體重減輕最大可達(dá)17%-18%；給藥48周，接受每周注射Retatrutide治療的受試者體重減輕最大可達(dá)24%-25%。

另一項Ⅱ期試驗（NCT04867785）結(jié)果顯示，給藥24周，度拉糖肽組（1.5mg）HbA1c變化為-1.41%，4 mg LY3437943(2 mg)組HbA1c變化為-1.39%，12 mg LY3437943(2 mg)組HbA1c變化為-2.01%。36周結(jié)果走勢類似，HbA1c變化繼續(xù)增加，12 mg LY3437943(2 mg)組HbA1c變化為-2.16%。同時，給藥24周，12 mg LY3437943(2 mg)組減重可達(dá)-12.84kg；給藥36周，12 mg LY3437943(2 mg)組減重可達(dá)-17.18kg。

表2 部分GCGR雙靶/三靶臨床藥物開發(fā)（≥II期）