清華大學首 創(chuàng)新藥HL-21獲得臨床批件
清華大學藥學院何偉教授等團隊聯(lián)合復旦大學上海醫(yī)學院陸路研究員團隊研發(fā)的木瓜蛋白酶樣蛋白酶（Papain-Like Protease, 簡稱PLpro）小分子抑制劑HL-21，于2023年8月29日獲得國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》，成為全球首 款進入臨床開發(fā)的PLpro抑制劑藥物。
冠狀病毒的關鍵蛋白是藥物開發(fā)的主要靶點
冠狀病毒通過其主水解酶（Main Protease，簡稱Mpro或者3CLpro），RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，簡稱RdRp）和PLpro等關鍵蛋白協(xié)同工作實現(xiàn)病毒復制。Mpro，RdRp和PLpro普遍存在于冠狀病毒家族中（上述三種蛋白普遍存在于網(wǎng)巢病毒目中，冠狀病毒亞目屬于網(wǎng)巢病毒目，但是在網(wǎng)巢病毒目中冠狀病毒亞目和動脈炎病毒亞目更受關注），其結構和功能高度保守。
針對這些關鍵蛋白開發(fā)藥物，有望治療許多冠狀病毒引起的疾病，例如由中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）導致的中東呼吸綜合征，由人冠狀病毒HCoV-OC43導致的感冒，由豬腸道冠狀病毒PDCoV等引起的豬腹瀉嘔吐，由貓腹膜炎冠狀病毒導致的貓傳染性腹膜炎等。
因此，Mpro，RdRp和PLpro是長期以來備受關注的抗冠狀病毒藥物靶點。2022年10月美國吉利德公司研發(fā)的瑞德西韋（Remdesivir）成為世界首 個冠狀病毒RdRp抑制劑藥物，2021年11月美國輝瑞公司研發(fā)的帕西洛韋（Paxlovid）成為世界首 個冠狀病毒Mpro抑制劑藥物。
瑞德西韋和帕西洛韋展示了抑制冠狀病毒的關鍵蛋白是開發(fā)小分子藥物的可行途徑，也使得人類第一次擁有了抗冠狀病毒的靶向藥物。開發(fā)PLpro抑制劑藥物，將為人類應對冠狀病毒提供新策略、新工具和新藥物。
PLpro是獨立于Mpro和RdRp的抗冠狀病毒的藥物靶點，并且具有額外優(yōu)勢
除了PLpro在冠狀病毒復制中的重要功能之外， PLpro還是冠狀病毒逃避宿主免疫、引發(fā)宿主額外炎癥的關鍵蛋白。自2005起，Barreto團隊在一系列SARS相關研究中發(fā)現(xiàn)SARS PLpro切割宿主蛋白泛素標簽，進而Lindner團隊發(fā)現(xiàn)SARS PLpro切割宿主蛋白ISG15 (Interferon-Induced Gene 15)標簽。
2014年，Mielech團隊發(fā)現(xiàn)MERS PLpro降低了宿主蛋z白泛素化和 ISG 化的水平。
2020年，Shin團隊發(fā)現(xiàn)新冠PLpro 切割干擾素反應因子 3 (IRF3)的 ISG15標簽，抑制I 型干擾素反應。
2021年，Munnur團隊發(fā)現(xiàn)新冠PLpro切割產(chǎn)生的游離ISG15與巨噬細胞極化向促炎表型和抗原呈遞減弱相關，有可能是導致新冠過度免疫上調（細胞因子風暴）的重要因素，曹雪濤院士對此發(fā)表了評述論文。
2023年，黃昊團隊發(fā)現(xiàn)了新冠PLpro通過對STING蛋白的去泛素化抑制I 型干擾素反應。這些研究清晰地表明PLpro蛋白在冠狀病毒感染中的免疫含義。
因此，靶向PLpro的藥物可能具有抗病毒和抗炎的雙重效應，這是Mpro抑制劑藥物和RdRP抑制劑藥物所不具備的重要特征。
PLpro抑制劑藥物開發(fā)兼具巨大挑戰(zhàn)和機遇
自SARS以來，PLpro作為冠狀病毒藥物靶點逐漸展露的可行性與潛在優(yōu)勢推動了小分子抑制劑的研究。PLpro蛋白與Mpro蛋白在結構特性上的差異導致了PLpro小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)上存在更大困難。
從PLpro的蛋白結構分析，它具備兩個潛在的小分子抑制劑結合口袋：催化結構域與BL2結構域。PLpro的催化結構域在正常情況下是關閉的，在底物靠近時才打開，而MPro的催化結構域是常開的。因此PLpro的催化結構域與小分子的結合比較困難，目前報道的小分子抑制劑是為數(shù)不多的幾個共價抑制劑，且酶活抑制活性較低。
PLpro的BL2結構域高度動態(tài)，與小分子抑制劑結合時因自由能喪失導致結合力不高，在國際上一直沒有PLpro小分子抑制劑完成臨床前研究。與MPro和RdRp抑制劑藥物相比，PLpro抑制劑藥物是一個全新賽道，充滿挑戰(zhàn)和機遇。
清華大學何偉等團隊和復旦大學陸路團隊緊密合作，采用基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)和基于結構的藥物設計策略，借助開發(fā)新型PLpro活性研究探針工具，通過近三年的艱苦工作發(fā)現(xiàn)了一類結構新穎、高活性、高選擇性的PLpro小分子抑制劑HL-21。共晶結構顯示HL-21及其多個前驅分子結合在PLpro BL2結構域，從而阻斷PLpro對于底物的切割。HL-21展示了高親和力，高酶活抑制活性，和對多種新冠病毒株細胞感染的高抑制活性以及動物感染模型上的藥效，顯示了PLpro抑制劑作為抗冠狀病毒藥物的潛力。清華大學、復旦大學團隊和廣東冠域完成了系統(tǒng)的臨床前研究和臨床申報，直至此次廣東冠域以清華排他許可方和唯一申辦方獲得臨床批件。
HL-21的研發(fā)工作得到了清華大學春風基金、佛山專項及萬科基金的大力支持。中國科技大學田長麟教授/孫德猛研究員在共晶解析方面做出了重要貢獻。
姜世勃
復旦大學基礎醫(yī)學院教授，美國微生物科學院院士，國家高層次人才/重點聯(lián)系專家，國家杰青（B類）
PLpro在冠狀病毒中的普遍性和保守性顯示它是一個極其誘人的藥物開發(fā)靶點。非常有趣的是，PLpro靶點的藥物開發(fā)一直沒有關鍵性進展。究其原因，既有PLpro靶點成藥性的問題，也有PLpro抑制劑的分子成藥性的問題。HL-21的出現(xiàn)，很好地回答了這兩個問題。在PLpro靶點成藥性方面，HL-21在活病毒細胞感染模型和動物藥效模型上展示了只需抑制PLpro就可以在體外（細胞）和體內(nèi)（小鼠）中極大抑制新冠病毒的復制，并且提供了對于小鼠肺部損害的保護。在多種新冠病毒株的感染模型中，HL-21的藥效大幅領先Mpro抑制劑奈瑪特韋。這些研究結果充分展示了PLpro是一個可行的抗冠狀病毒靶點。在分子成藥性方面，HL-21的臨床前研究充分展示了它的選擇性、安全性和耐受性，是一個具有良好成藥前景的候選分子。
HL-21的成功開發(fā)將為冠狀病毒家族PLPro抑制劑藥物開發(fā)打開想象之門。在此基礎上，抗人冠狀病毒和抗動物冠狀病毒PLpro抑制劑特 效藥物將會加速成批出現(xiàn)。我們團隊近來發(fā)現(xiàn)HL-21等PLpro抑制劑在人感染HCoV-OC43、HCoV-NL63等其他重要病毒上的高活性，正在和清華團隊合作推進相關廣譜新藥開發(fā)研究工作。
楊子峰
廣州呼吸健康研究院副院長，呼吸疾病全國重點實驗室副主任，長江學者，國家高層次人才
新冠病毒并未離我們遠去。在應對新冠大流行之后的區(qū)域和季節(jié)流行人群重復感染中，小分子特 效藥物仍是最強有力的武器。雖然國內(nèi)外已經(jīng)有多種小分子藥物上市，但新冠治療依然存在重大的未被滿足的臨床需求，例如基礎病人群用藥、住院病人用藥，特殊人群（如免疫抑制人群）用藥，兒科用藥等。此外，新冠病毒的持續(xù)變異和耐藥要求有全新機制藥物作為新防線，以及多種機制藥物形成聯(lián)合療法來減緩病毒耐藥變異速度及治療耐藥株感染。因此，針對新機制新靶點的抗病毒原創(chuàng)藥物具有緊迫性、重要性和巨大的社會及經(jīng)濟效益。
HL-21以靶向冠狀病毒PLpro蛋白為機制，提供了不同于MPro抑制劑和RdRp抑制劑的治療策略，是目前賽道領先的新品種。HL-21具有抗病毒和抗炎的雙重療效，也是有別于當前藥物的獨特品種。我們注意到，美國輝瑞公司和Clear Creek Bio聯(lián)合研發(fā)的PLpro抑制劑現(xiàn)在處于臨床前階段。我特別期待在臨床試驗中闡明HL-21在人體中的抗炎療效和機制，從而為PLpro抑制劑包括HL-21的臨床開發(fā)和應用指明方向。HL-21的臨床開發(fā)將是抗病毒藥物研發(fā)領域的又一項有意義的工作。
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